148660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható aromás savamidok előállítására
2 148.660 -benzoesav-amid, difenilecetsav-amid stb., (Ill) általános képletű szekundér aminként pedig pl. piperidin, pirrolidin, morfolin, dimetilamin vagy dimetilamin alkalmazható, az előállítani kívánt végtermék kémiai szerkezetének megfelelően. A kondenzáció formaldehid vagy paraformaldehid jelenlétében, célszerűen alkoholos, egyes esetekben vizes közegben történő néhány órai melegítés útján folytatható le. A reakcióban résztvevő amidot és szekundér amint előnyösen moláris arányban, a formaldehidet pedig célszerűen másfélszeres feleslegben alkalmazhatjuk. Előállíthatók azonban az (I) általános képletű vegyületek oly módon is, hogy a (II) általános képletű savamid önmagában ismert módszerekkel előállított N-metilol-származékát kondenzáltatjuk a fentihez hasonló körülmények között a (III) általános képletű szekundér aminnal vagy annak valamely reakcióképes származékával. Az (I) általános képletű vegyületek egy további lehetséges előállítási módja értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy valamely (IV) általános képletű savhalogenidet Rí—CO —Hal (TV) valamely (V) általános képletű vegyülettel H2 N —CH 2 —N ,„. \ (V) XR 3 pl. N-piperidino-metilaminnal reagáltatunk, savlekötőszer jelenlétében. Előállíthatók végül az (I) általános képletű vegyületek oly módon is, hogy valamely alábbi (VI) általános képletű N-helyettesített savamidot R, — CO —NH —CH2—Hal (VI) -— ahol „Hal", ugyanúgy mint a (IV) képletben is, halogénatomot, elsősorban klór- vagy brómatomot jelent — valamely (III) általános képletű szekundér aminnal reagáltatunk savlekötőszer jelenlétében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 5,7 g p-bróm-benzamidot 10 ml 96%-os etanolban oldunk, 2,45 g 35%-os vizes formaldehidoldatot és 2,75 g piperidint adunk hozzá, majd 4 óra hosszat melegítjük vízfürdőn, visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk és a kivált kristályokat leszűrjük. Az így kapott nyers N-piperidino-metil-p-bróm-benzamidot etanolból átkristályosítjuk; op. 153—154°. A szabad bázis abszolút etanolos oldatához absz, éterben oldott számított mennyiségű sósavat adunk. Az oldatból kinyert hidroklorid olvadáspontja 184°; a hidroklorid vízben igen jól oldódik. 2. példa: 5 g szalicilsav-amid és 3,1 g piperidin vizes oldatához 2,8 g 40%-os vizes formaldehidoldatot adunk. A reakció azonnal végbemegy és az elméletinek megfelelő mennyiségű olajszerű termék válik ki, amely dörzsölés útján kristályosodásra indítható. Az így kapott elkülönített nyers N-piperidino-metil-o-oxibenzamid 95°-on olvad, benzoles oldatból átkristályosítva 97° olvadáspontú tisztított terméket kapunk. Az absz. éteres oldatban előállított hidroklorid olvadáspontja 171— 172°. 3. példa: 5 g difenilecetsavamidot 2 g piperidin 30 ml vízmentes etanollal készített oldatában szuszpendálunk, majd 2 g 35%-os vizes formaldehidoldatot adunk hozzá. Az elegyet 4 óra hosszat forraljuk olajfürdőn, visszacsepegő hűtő alatt, majd éjjelen át állni hagyjuk. Kristályos alakban válik ki a nyers N-piperidino-metil-difenil-acetamid, amely 155—157°-on cfvad. Ez a termék etanolból való átkristályosítás útján tisztítható. Az aihsz. éteres közegben a szokásos módon előállított hidroklorid olvadáspontja 170—172°. 4. példa: 38,0 g 2,4-diiklóribenzamid, 3,8 g báriumhidroxid és 180 g 35%-os vizes fortnaldehidoldat elegyét vízfürdőn addig melegítjük, míg az egész anyag oldatba nem megy. Ezután az elegyet állni hagyjuk, majd hűtés közben vizet adunk hozzá, megmaradó zavarosodás fellépéséig; ekkor lassan kiválik a 2,4-diklór-benzamido-metanol. A terméket leszűrjük és alkoholból átkristályosítjuk; olvadáspontja 125°. 22 g így kapott terméket 800 ml absz. dioxánban oldunk, majd absz. dioxánban oldott 20,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet egy ideig állni hagyjuk, majd vízsugárvákuum alatt bepároljuk és 0,1 mm Hg. oszlop nyomás aTítt ledesztilláljuk a 2,4-diklór-benzamido-klórm etánt. Ezt a vegyületet 1 :2 mólarányban alkalmazott piperidinnel kondenzálva kapjuk az N-piperidino-metil-2,4-diklóribenzamidot, amelynek olvadáspontja 185°. A számított mennyiségű éteres sósavval előállított hidroklorid olvadáspontja 233°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi (I) általános képletű, farmakológiai szempontból értékes új savamid-származé'kok előállítására Rí—CO —NH —CH2—N (I) — e képletben Rj egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, nitro- vagy amino-csoporttal helyettesített fenilgyököt, vagy pedig ugyanilyen helyettesítőket hordozó vagy helyettesítetleín difenilmetil-csoportot jelent, az R2 ésR 3 pedig egyforma vagy különböző szénhidrogén-gyökök, amelyek heterociklusos (pl. piperidin- vagy pirroli-
