148504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta16-20-ketopregnén származékok előállítására
2 148.504 Jól ismert tény, hogy a 16-aeiloxi-20-ketopregnén vegyületeket különösen a J5 -pregnen.-3r'-, 16^-diol/-20-on-3-aeetát-16-<(<5-aciloxi vagy §-aeilamino)- izokaprolonátot szerves savval, vagy lúggal kezeljük, úgy A1 6-^helyzetben kettőskötés képződik (IV). Az alkalikus hasítást alkáli fémhidroxidokkal, alkálikarbonátokkal, vagy bikarbonátokkal vizes-alkoholos oldatban végzik. Ezzel az eljárással csak kis hozammal és melléktermékként keletkező alkoxi-vegyület képződésével lehet a A' 6-20-ketopregnénít előállítani. A szerves savval történő hasítási eljárás nagymennyiségű jégecettel megy végbe. (Bite P. és Tuzson P. 144 231 számú magyar szabadalom.) D. H. Gould és tsai (J. Am. Soc. 74 3685 [1952]) a hasításhoz 90% metanol és 10%-os sósav elegyét használják. Eljárásuk a következő: az oxidáció által keletkezett észter vegyületet (III) benzollal kirázzák, semlegesre mossák, megszárítják és szárazra párolják. Majd a maradékot metanolban feloldják és 10%-os sósavval melegen kezelik. A keletkezett terméket lehűlés után éterrel kivonatolják és a reakció során a 3-as helyzetben is elhidrolizált terméket újra aeilezik. Ez az eljárás bonyolult és. hátránya, hogy a kapott terméket újraacilezni kell. Azt találtuk, hogy a szteroid-szapogenineknél például a dioszgeninnél, vagy a szolanum-alkaloidoknál, pl. a szolaszodinnál, vagy a tomatidinnél igen jó hozammal nyerhetjük a /l10 -2.0-ketopregnén-származékot, ha az oxidáció után adódó 16-os helyzetben levő. aeiloxi, vagy á-acilamino-izokaprolonátot vízzel nem elegyedő oldószerrel (benzollal, toluollal, xilollal, diklóretilénnel) előnyösen benzollal kivonatoljuk és utána katalitikus menynyiségű ásványi savakkal előnyösen pl. koncentrált sósavval melegítjük fel. Pia az elegyet szárazra pároljuk, visszamarad a kívánt végtermék A teljes hasítás elvégzéséhez mintegy 2—3 óra szükséges. A benzol alkalmazása esetében a hevítést 80° körül végezzük. Az a tény, hogy a hasítás benzoics közegben katalitikus mennyiségű ásványi savak jelenlétében, sőt a 3-as helyzetű aciloxi-csoport hidrolízise nélkül megy végbe, nem volt előrelátható. A benzol helyett használhatunk egyéb aromás szénihidrogénéket, mint toluolt, vagy klórozott szénhidrogéneket, mint diklóretilént stb. Előnye a katalitikus mennyiségben alkalmazott ásványi savakkal történő hasításnak a jégecetes hasítással szemben az, hogy a 120°-os hőmérséklet helyett a benzol forrpontján is végbemegy. A jégeoetes hasításnál 5—6%-ban a 3-as helyzetű aciloxi-csoport hidrolízist szenved, ugyanakkor a jelenlegi eljárás szerint az is előnye, hogy gyakorlatilag a 3-as helyzetben hidrolízis nem történik. Az itt megadott eljárásnak az előnye a Gould és tsai eljárásával szemben az, hogy a benzolos oldat magszárítása után a savas hasítás közvetlen megtörténhet. A keletkezett terméket nem kell újra acilezni. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy aránylag kis mennyiségű oldószerben rövid idő alatt jó termeléssel a 3-as helyzetű aciloxi-csoport hidrolízise nélkül a zl16 -20-pregnen. származékot előállíthassuk. * Példák: 1. 20 g szolaszodint feloldunk 160 ml toluolban és 80 ml trietilaminban, majd 20 g eceteavanhidridet csepegtetünk hozzá és 2 órán át forraljuk az elegyet. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml jégecetben feloldjuk. Az oldatot 2y4 óra hosszat forraljuk, majd 9,2 g kevés vízben és 80 ml jégecetben oldott krómsavat 10 perc alatt hidegen hozzáfolyatunl. és az oldatot összesen 1 órát álkti hagyjuk. Az oxidáció után jelenlevő krómsav felesleget biszulfi't oldattal elbontjuk, ezután az oldatot kétszeres térfogatú vízre öntjük és éjjelem át állni hagyjuk, majd a leülepedett olajról a vizes részt leöntjük. Az olajat 200—250 ml benzolban feloldjuk és megszárítjuk. Rövid állás után megszűrjük és 0,4 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd 2—3 órán át forraljuk az elegyet. Csekély mennyiségű gyantától elválasztjuk és, a benzolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolban kristályosítjuk. 55%-kal nyerünk így /15 , 16 -pregnadien-3^-ol-20-on-acetátot. O. p. 170—172°. 2. 20 g szolaszodint úgy mint pl. I-nél acilezünk, de acilezőszerként 80 ml propionsavanhidridet alkalmazunk. A kapott nyers oxidációs terméket benzolban oldjuk és 0,4 ml konc. sósavat adunk hozzá, majd 2—3 óra hosszat forraljuk és az oldatot szűrés után szárazra pároljuk. 58%-os hozammal nyerünk zl5 , ,6 -pregnadienolon-propionátot. O. p. 172—174°. 3. 20 g tomatidint 200 ml vízmentes toluol és 80 ml trietilamin elegyében feloldunk, majd 20 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és 3 órán át olajfürdőn forraljuk. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml jégecetben hidegen feloldjuk, majd az oldatot 21 / i órán át forraljuk." A további munkafolyamat a pl. I-nél alkalmazottal teljesen megegyezik. 55—60%-kal kapunk A' 6 -5-«-pregnen-3/5-ol-20-on^acetátot. O. p. 163—164°. 4. A pl. 3-mal megegyező módon nyerjük a Propionat származékot, ha az ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet alkalmazunk az acilezésnél. 58—60%-os hozammal kapunk Al6-5-a -pregnen-3is -ol-20-on-propio;nátot. O. p. 182—184°. 5. 5 g dioszgenint 200°-on 18 órán át bombacsőben ecetsavanhidriddel aeetilezünk. Ezután mint pl. I-nél oxidálunk és a nyers oxidációs terméket benzolban 0,1 ml koncentrált sósavval 2 órát forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 5'5%-os hozammal kapjuk meg a /l5 , 16 -pregnadieínolo;nacetátot. 6. 5 g dioszgenint 25 g propionsavanhidriddel 24 órán át forralunk, majd a keletkezett propionsavat desztillációval eltávolítjuk és a maradékot további 24 órán keresztül forraljuk. A propionsavanhidrid feleslegnek a ledesztillálása után úgy mint a pl. 1-fliél oxidálunk és a maradékot benzolban feloldjuk, majd 0,1 ml konc. sósav hozzáadása után 2 órán át forraljuk. Ezután szárazra pároljuk az oldatot, 58%-kal kapunk így zl 5, 19 -pregnadienolon-propionátot.
