148503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tranquillizáló hatású benzoesav-származékok előállítására

Megjelent: 1961. október 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.503. SZÁM -12. o. 11. OSZTÁLY — GQ—725. ALAPSZÁM SZOLGALATI 'TALÁLMÁNY Eljárás tranquillizáló hatású benzoesav-származékok előállítására Gyógyszeripari Kutaté Intézet Budapest Feltalálók: dr. Vargha László (25a

/o). Kasztreinér Endre (25%),' Kuszman János (5%), dr. Barsy József (25%), dr. Dnmbovich Boris (20%) Pótszabadalom?. a 147 687 lajstromszámú töízsszabadaloijalioz A bejelentés napja: 1959; november 2, A legutóbbi években gyógyszerkincsünk az ún. tranquilláneok vagy más néven ataraktikumok igen értékes, új osoportjával gazdagodott. Az ataraktikumok jellemző tulajdonsága egy olyan a központi és autonom idegrendszerre kifejtett hatás, mely által a betegben nyugodt, belső feszültségtől és félelemérzettől mentes állapot érhető el az öntudat és az értelmi képességek teljes fenntartásával, tehát altató hatás nélkül. A 147 887 lajstromszámú szabadalmi bejelentésünkben leírtak szerint ilyen előnyös tranquillizáló hatással rendelkeznek a 3,4,5-trimetoxibenzoesav olyan gyűrűs szekundér bázisokkal képzett amidjaí, melyekben a bázikus csoport gyűrű tagját képezi. További vizsgálataink során azt találtuk, hogy d két- /agy három metoxil szubsztituenssel rendelkező benzoesavaknak gyűrűs szekundér bázisokkal képzett az irodalomban eddig le nem irt és általunk először élőállított amidjai az általunk korábban leírt 3,4,5-trimetoxi benzoesav-amidokhoz hasonlóan tranquillizáló hatásr mutatnak. .A savamidok képzésére felhasznált benzoesav-származékok, kettő vagy három, metoxil-csoportot tartalmaznak. A két metoxil-csoport egymáshoz és a karboxilhoz képest tetszőleges helyzetben lehet, pl. 2,3-; 3,4-, 2,4-helyzetben, a három metoxilt tartalmazó benzoesav-származékok pedig a következők: 2,3,4; 2,4,5-; 2,4,6-; 2,3,6-; 2,3,5-trimetoxi-benzoesavak. A savamid képzéséhez felhasznált bázikus komponensben az NH-csoport célszerűen. 5- vagy 6-tagú gyűrű tagja és a gyűrűben egyéb hetero-atomok pl. oxigén, kén, stb. is helyet foglalhatnak. Ilyen szekundér gyűrűs bázisok pl. a piperidin, pirrolidin, morfolin, tiomorfolin, a kinolin és izokinolin hidrogénezett származékai stb. Ezek a gyűrűs bázisok szénatomjaikon alkil, alkoxi-, aril-, aralkil-, halogén stb. helyettesítéseket is tartalmazhatnak. A farmakclógiailag hatásos metoxillel szubsztituált benzoesavamidok képzéséhez szekundér gyűrűs aminők helyett olyan vegyületeket is használhatunk, melyekben az' NH. csoport gyűrűzárásra alkalmas vegyületekben, van jelen és ez esetben a gyűrűt utólag képezzük. A fármakológiailag hatáeoe benzoesav-fimidokat a savamidok előállítására használt eljárások bármelyikével ismert módon állíthatjuk elő a metoxilekkel helyettesített benzoesavakból, vagy azok savamidképzéshez alkalmas származékaiból, előnyösen haloidjaiból, észtereiből vagy azidjaiból és az előbbiekben definiált szerves bázisokból, de előállíthatók úgy is, hogy a gyűrűt megfelelően helyettesített nyiltláncú szutasztituenst. tartalmazó savamidból utólag alakítjuk ki. A reakció indifferens oldószerekben pl. benzol, kloroform stb. vagy oldószerek nélkül is kivitelezhető. A reakció folyamán esetleg képződött sav megkötésére a reakció komponensként alkalmazott szerves szekundér bázis vagy valamely tercier bázis pl. piridin, trietilamin stb. használható. A keletkező termék ismert módon pl. szűréssel vagy bepárlással és. kristályosítással- különíthető el a reakcióelegyből. Az eljárásunk szerint előállított benzoesav-származékok gyógyászati szempontból előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, amennyiben «az eddig ismert tranquil! árasoknál lényegesen kevésbé toxikusak és nyugtató hatásukat főleg a nagy agyra gyakorolt: gátló hatással érik el, de nem befolyásolják a gerincagy reflexingerlékenységét. • Ennélfogva a fenti vegyületek ellentétben egyéb aia~ raktikumokka! a testtartási reflexeket és mozgás koordinációt nem. "befolyásolják. Találmányunk eljárás tranquillizáló hatású benzo.esav származékok előállítására oly módon, hogy metqxil-csoportokkal szubsztituált benzoesavakat vagy azok sav amid képzéséhez alkalmas származékait előnyösen haloidjait észtereit vagyv

amidjait olyan szekundér aminnal reagáltatjuk, melyben az NH-csoport gyűrű tagját képezi vagy gyűrűzárás-