148477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purinszármazékok előállítására

Megjelent: 1961. október 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.477. SZÁM 12. p. 6—10 OSZTÁLY — BO—761. ALAPSZÁM Eljárás új purinszármazékok előállítására C. H. Bochringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein (Német Szövetségi Köztársaság) Feltalálók: dr. Konz Wilhelm és dr. Zeile K. tanár, mindketten ingelheimi lakosok. A bejelentés napja: 1960. május 27. Német Szövetségi Köztársaságbeli elsőbbsége: 1959. június 10. A jelen találmány tárgyát értékes gyógyászati tulajdonságokat mutató, különösképpen broncholitikus hatású új purinszármazékok előállítási eljárása képezi. R R,! Purin — CH2 — CH — N mimellett a (II) általános képletű R Rí R2 CH2 CH N — X — N — CH — CH, (II) csoport a purin-molekulákkal ez utóbbiak 1-, 3-vagy 7-helyzetéiben kapcsolódhat. Az (I) képletben szereplő két purinmaradék egyenlő vagy különböző lehet, mimellett az 1-, 3- és 7-helyzetű nitrogénatomok közül kettő metil- vagy etil-gyökökkel lehet helyettesítve. így pl. az (I) képletben szereplő purin-maradékok egyike teofillin-, másika pedig teobromin-maradék lehet. A fentebbi (I) általános képletben X valamely 0—12 szénatomot tartalmazó, adott esetben rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesített alkiléngyüköt, vagy pedig ciklohexametiléngyököt, R hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilgyököt, Rí és R2

pedig, amelyek egymással egyenlőek vagy különbözőek lehetnek, hidrogénatomot vagy alkilgyököt jelentenek, mimellett az R] és R2 együtt egy etiléngyököt is jelenthetnek, amennyiben X szintén etiléncsoportot jelent. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő; különösen jól beváltak az alábbi előállítási módszerek: a) /Mialogénetilpurinok primer vagy szekundér diaminokkal felemelt hőmérsékleten lefolytatott reakciója, mimellett a kiinduló vegyületben a ß-halogénetilgyök az 1- 3- vagy 7 helyzetben le^ Ezek az új purinszármazékok az alábbi (I) általános képletű bisz-purin-vegyületek: R2 R X N — CH — CH2

— Purin (I) het. A reakcióhoz általában 1 mól ^-halogénetilpurinra 1/2 mól diamint alkalmazunk. A reakció oldószerrel vagy anélkül folytatható le, mimellett a lehasításra kerülő halogénhidrogénsav lekötésére megfelelő anyagokat, mint pl. kalciumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, trietilamint vagy piridint adunk a reakcióelegyhez. Eljárhatunk oly módon is, hogy a halogénhidrogénsav lekötésére a reagáló diamin megfelelő feleslegét alkalmazzuk. Az eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében oldószer nélkül dolgozunk, amikor is 1 mól /?-halogénetilpurint 1 mól diaminnal reagáltatunk 80 és 200 C° közötti hőmérsékleten. A reakciótermékek elkülönítése az illető anyagok természetétől függően vízzel való eldörzsölés és a vízben nehezen oldódó termék különválasztása útján, vagy pedig valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. kloroformmal való extrahálás útján történhet. Más esetekben alkohollal, kloroformmal stb. történő kifőzássel választhatjuk el a íreakciótermékeket. A fent leírt eljárás kiindulóanyagaiként pl. a következők alkalmazhatók: 7-/?~klóretil-teofillin, l-^-klóretil-teobromin; hidrazin, etilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy dodekametiléndiamin, N,N'-dietiléndiamin, N,N'-dietilhexametiléndiamin és piperazin. Ezzel az eljárással olyan (I) képletű vegyületek is előállíthatók, amelyek két különböző purin-maradékot tartalmaznak. Ebben az esetben a reakciót két lépésben folytatjuk le: először az egyik ^-halogénetilpurint kondenzáljuk 1 mólt meghaladó mennyiségű diaminnal, majd egy másik, az előb-