148454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-/2'klór-4'-amino-benzoil-/4-benzil-piperazin előállítására

2 148.454 vagy a karbonilcsoportnak a ihidrogénezését vagy a molekula felhasadását okoznák. Ha X acilamino-csoportot képvisel, mint pl. aeetilamíno- vagy formilamino-csoportot, akkor az átalakítás hidrolízis útján történhet, előnyösen valamely hígított ásványi slav segítségével. 2. Valamely reakcióképes, benilésztert egy alábbi (VI) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk: x— \ y~-CO—NC ">NH Cl — e képletben X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel —, majd az X csoportot adott esetben aminocsoporttá alakítjuk át. Az eljárás e változata esetében előnyös olyan vegyületekből kiindulni, amelyek képletében X aminoesoportot jelent, benzilészterként pedig célszerűen benzilkloridot alkalmazhatunk. A fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyület érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutat; elsősorban neurosztatikus, antiemetikus, antikonvulzáns és helyi érzéstelenítő hatásával tűnik ki. Emellett enyhe neuroleptikus hatással is rendelkezik. Az (I) képletű vegyület gyógyászati felhasználása a szabad bázis vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában történhet. Ilyen sóként elsősorban a halogérihidrogénsavas sók, főként a hidroklorid, továbbá a nitrát, szulfát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, metánszulí'onát és az etándiszulfonát jöhetnek tekintetbe. E sók előállítása ismert módszerekkel, pl. az (I) képletű vegyület és a megfelelő sav valamely alkalmas oldószerben történő elegyítése, majd az oldószer elpárologtatása útján történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 32 g l-{2'~klór-4'-benzoil)-4-benzil-piperazin-hidrokloridot 500 ml ecetsavban, 1,6 g előzetesen redukált platinaoxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, 22° hőmérsékleten hidrogénezünk. Az elméletinek megfelelő mennyiségű hidrogén felvétele után, ami kb. 45 percig tart, a katalizátort kiszűrjük és az ecetsavat csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml vízzel felvesszük, majd 60 ml nátronlúggal (fs. = 1,33) meglúgosítjuk és 400 ml kloroformmal ötször extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk; 28,5 g maradékot kapunk,' amelyet petroléterrel eldörzsölve kristályosítunk. A kapott kristályos terméket 160 ml etilacetátból átkristályosítva 19,5 g l-(2'~klór-^-amino-benzoil) -4-banzil-piperazint kapunk, amelynek Kofler szerint meghatározott olvadáspontja 150°. A fenti eljárás kiindulóanyagául szolgáló l-(2'-klór-4'~nitro-benzoil)~4-bsnzil-piperazin:-hidroklorídot 17,6 g 4-behzil-píperazin és 22 g 2-klór-4-nitrofcenzoilklorid 200 ml etiléterben, —10° körüli hőmérsékleten lefolytatott reakciója útján állíthatjuk elő. Ily módon 39,4 g l~(2'-klór-4'-nitro-benzoil)-4-benzil-piperazm-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 225°. 2. példa: 7,2 g l-(2'-klór-4'-nitro-benzoil)-4-benzil-piperazin 40 ml forró ecetsavas oldatához kis részletekben (1 óra alatt), élénk keverés közben 9 g vasport adunk. Az elegy forralását és keverését még további 30 percig folytatjuk. Lehűlés után a csapadékot elkülönítjük és 20 ml kloroformmal mossuk, ezt a mosófolyadékot egyesítjük az ecetsavas szűredékkel. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a kapott olajszerű maradékot 11 g nátriumkarbonát Í00 ml vízzel készített oldatával és, 100 ml kloroformmal felvesszük. „Supercel" szűrőanyagon átszűrjük, a vizes fázist különválasztjuk, még háromszor extraháljuk 50— 50 ml kloroformmal, majd a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 6,6 g olajszerű maradékot 20 ml forró izopropilalkohollal felvesszük. Lehűléskor 3,5 g l-(2'-klór-4'-amínó-benzoil)-4-benzíl-piperazin kristályosodik ki; a kapott termék olvadáspontja 150°. 3. példa: 4 g l-(2'-klór~4'~ammo~benzoil)-piperazin és 1,05 g benzilklorid 50 ml metanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk. A metanolt azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, ,a maradékot pedig háromszor 50 ml forró etilacetáttal vesszük fel, a nem oldódó maradékot minden alkalommal különválasztva. Az egyesített szűredéket bepárolva, a maradékot 5 ml forró izopropilalkcholbin oldjuk. Lehűléskor 0,87 g l-(2'-klór~ -4'-amino-benzoi.l)-4-benzil-piperazin kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 147°. 5 ml izopropiialkoholból történő újbóli átkrístályosítás után 0,55 g 150°~on olvadó terméket kapunk. 4. példa: 2 g l-(2'-klór~4'-formilamino-benzoil)-4-benzil-piperazin-tartarát 20 ml desztillált vízzel készített oldatát 12 óra hosszat forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton, szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a kapott 1 g tömegű maradékot 8 ml forró izopropilalkoholŐán oldjuk. Az oldatból lehűléskor 0,45 g l-(2'-klór~4'-ammo-benzoíl)-4-benzil-piperazin válik le, op. 150°. A kiindulóanyagként alkalmazott H2'~kilór-4'-formilammo-benzoil)-4-benzil-piperazin, amelynek tartarát-hidrátja 135—140°-on olvad, 2-klór-4-formilammo-be;?'oilklorid és 1-benzilpiperazin reakciója útján állítható elő.