148311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás féminzulinvegyületek előállítására és tartósítására
Megjelent: 1961. június 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.311. SZÁM 30. h. OSZTÁLY — RO—249. ALAPSZÁM Eljárás fém-inzulinvegyületek előállítására és tartósítására Roskilde Medical Company Ltd. (R.M. C.) (Danske Andelsslagteríers Konservesfabrik A. m. b. A.), Roskilde (Dánia) Feltaláló: Dr. Christensen Henry Marinus orvos, Roskilde A bejelentés napja: 1959. június 26. Ismeretes már, hogy fém-inzulinvegyületekből, amelyek kristályos vagy amorf alapúak lehetnek, vizes közegekben készített oldatok vagy szuszpenziók állíthatók elő. Az ilyen, fém-inzulinvegyületek az inzulinhoz kötve legfeljebb 2,2—2,3% cinket és megfelelő mennyiségben egyes más fémeket is, mint pl. kalciumot, magnéziumot, mangánt, vasat, kobaltot, nikkelt és kadmiumot tartalmazhatnak. Az alábbiakban elsősorban cink-izulinvegyületekről lesz szó, minthogy az ilyen férn-inzulinvegyületek szempontjából a cink kiemelkedően a legfontosabb fémnek tekinthető. Az ilyen cínk-inzulin-vegyületek eddig ismert vizes szuszpenziói esetében sem a pH-érték megváltoztatása, sem nagy cinkfelesleg alkalmazása vagy más módszerek segítségével sem sikerült az inzulmvegyület kémiailag kötött cinktartalmát a fentebb említett felső határérték fölé emelni. Ismeretes olyan eljárás is, amely szerint szerves folyadékokban vagy legfeljebb 85%-os víztartalomig vízzel hígított szerves folyadékokban eloszlatott nagy cinktartalmú inzulinvegyületeket állítunk elő; ilyen lesetekben az inzulinvegyület kémiailag kötött cinktartalma elérheti a kb. 8% értéket is. Ha a fentebb említett kristályos vagy amorf cink-inzulinvegyületeket, elkülönített állapotban való előállításuk után vízben vagy injekció készí- • tésére ismeretes módon alkalmas tompító oldatokban szuszpendálják, akkor e vegyületek teljes cinktartalmukat olyan mértékben adják le a vizes közegnek, amely arányban áll az inzulinhoz eredetileg kötve volt cink mennyiségével. Az eddig ismert vizes cinkinzulm-szuszpenziók esetében azonban — akár amorf, akár kristályos vegyületről van szó .— sohasem sikerül 2,2—2,3%-nál nagyobb mennyiségű cinket az inzulinhoz kémiailag kötött állapotban megtartani. így például még a 7% cinket tartalmazó cinkinzulin-vegyület is e emktartalom közel 5%-nak megfelelő részét a vizes közegnek adja le, amelyben ez a cinkmenynyiség szuszpendált állapotban lesz jelen. Régóta ismeretes már az inzulin cinktartalmának a jelentősége, ezért a gyakorlatban általában olyan vizes cinkinzulin-szuszpenziókat alkalmaztak, amelyekben kb. 2% cink volt a kristályos vagy amorf inzulinhoz kémiailag kötve. Mind a kristályos, mind az amorf ilyen inzulinok vízben oldhatatlanok és 7 pH-értékű vizes közegben, cinkionok feleslegének jelenlétében, kb. 2,2% cinktartalomig képesek a kémiailag kötött cinket megtartani. Az itt említett inzulinkészítményeknek injekciók alakjában való alkalmazása esetén e készítmények elnyújtott hatást mutatnak; ez a hatás egyes cukorbetegeknél 36 óráig is terjedhet. A gyakorlatban azonban célszerűségi okokból a 24 óra hosszat tartó elnyújtott hatást is már kielégítőnek tekintik. Azt találtuk, hogy a cink-inzulinvegyületek technikájának a fentebb ismertetett jelenlegi állásával szemben messzemenő haladás biztosítható annak lehetővé tétele útján, hogy 6—8%-ig menő kémiailag kötött cinktartaloim amorf vagy kristályos cink-inzulinvegyületek vizes szuszpenziói kerüljenek előállításra. A találmány értelmében előállításra kerülő vizes einkiinzulin-szuszpenziókban tartósan biztosítható a vizes szuszpenzióban eddig nem ismert nagy kémiailag kötött cinktartalom, kívánt esetben még olyan közegekben is, amelyek nem tartalmaznak egyidejűleg számottevő mennyiségű cink-iont is a cinkinzulin-vegyület mellett. A nagy kémiailag kötött cinktartalinú kristályos és/vagy amorf cinkinzulin-vegyületet ül. vegyületeket tartalmazó ilyen szuszpenziók előállítása különböző módszerekkel történhet, minthogy az inzulinhoz kötött cink ill. cinkvegyület mennyisége csupán a szuszpendáló közeg minőségétől függ. így tehát fémet nem tartalmazó vagy igen csekély fémtartalmú amorf vagy kristályos inzulinnak a jelen találmány szerinti, meghatározott mennyiségű cinkiont már eleve tartalmazó szuszpendáló közegben való szuszpendálása útján pontosan ugyanolyan eredményt érhetünk el, mint