148306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3, 6-kétszeresen helyettesített 7-szulfamil-3, 4-dihidrobenzotiadiazin dioxidok előállítására
4 148.306 binálva használhatók. Azok a vegyületek, melyekben R = (CH2 ) m COOH vagy (CH 2 ) P COORi, a találmány szerinti hipotenzív szenek előállítására alkalmas közbenső vegyületek. Az ideális diuretikumnak, elvben, fokoznia kell mind a só, mind a víz kihajtását. Járulékosan állandó elektrolitegyensúlyt kell a testnedvekben fenntartania, pl. normális pH-értékeket, normális kálium- és bikarbonát-szinteket és nátrium- és klorid-ionoknak ekvivalens kiürítést kell állandó szinten létesítenie. Azonfelül a diuretikum naponkénti beadásnál, még hosszabb használat után is kell, hogy folytonosan hatásos legyen. Számos ismert diuretikum gyógyászati alkalmazása korlátolt, mert nem rendelkezik valamennyi fent említett tulajdonsággal. Némelyikük anyagcsere (metabolikus) savtúitengést okoz, a vizelet pH-jának növelésével; mások fokozott kálium- és bikarbonát-ion-kiürítéssel járnak és nem növelik a klorid-kiürítést. Számos diuretikum huzamosabb gyógykezelésnél is könnyen tűrhető; némelyik csak kezdetben rendelkezik több említett tulajdonsággal, azonban huzamosabb használatnál vagy gyorsan elveszti a kívánt hatást, vagy hatása hiányossá válik, különösen hogy abban a tekintetben való használatánál számos nem-kívánatos hatás nyilvánul meg, miért is csupán korlátolt mértékben alkalmazhatók; mégpedig csupán szigorított feltételek mellett. Némely diuretikumot más diuretikummal együttesen használnak. A kombináció növeli a fent isimertetett tulajdonságok számát. A találmány szerinti diuretikus gyógyszerek az ideális diuretikumok számos tulajdonságával rendelkeznek és a gyógyászatban igen értékes vegyületek. A találmány szerinti gyógyszerek vagy önmagukban adhatók be, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozókkal kombinálva, mely utóbbiaknak arányát a vegyületek oldhatósága és vegyi természete, a szándékolt beadási mód és a gyógyszerészi gyakorlat határozza meg. Így pl. a gyógyszerek tabletták vagy kapszulák alakjában adhatók be per os, .amelyek semleges kötőanyagként keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajtájú agyagot és más efféléket tartalmaznak. Beadhatók azonkívül a nyelv alá helyezendő tabletták alakjában, melyekben a hatóanyag cukorral és szirupokkal, ízesítőszerrel és festőanyagokkai kevert. Azután elegendő mértékben víztelenítik a masszát, hogy alkalmassá váljék szilárd alakká sajtolásra. A gyógyszer beadható oldatok alakjában, amelyek szintező- vagy ízesítőszereket tartalmaznak, vagy pedig parenterálisan, azaz intra'muszikulárisan, intravénásán és szubkután fecskendezhető be. Parenterális beadás céljaira használhatók steril oldatok, amelyek más oldott anyagot, pl. elegendő konyhasót vagy glukózt tartalmazhatnak, hogy az oldatot izotónikussá tegyék.. Általában kicsiny, az optimális adagnál lényegesen kisebb adagokkal kezdik a 'gyógykezelést és apránként növelik az adagokat, adott körülmények között optimális hatás eléréséig. A szernek per/os beadásánál általában nagyobb mennyiségű hatószerre lesz szükség ugyanazon hatás elérésére, mint kisebb mennyiségnek parenterális beadásánál. A találmány szerint diuretikumok adagolási szintje más gyógyszereknél szokásos szintjével azonos nagyságrendű. Hatásos adag általában napi 100—500 mg, ámbár a szerek különböző adagegységekbein is ebadhatók. 25—250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták igen előnyösek. Fentiekben hivatkozás történik gyógyszertanilag elfogadható anionokra és kationokra. Gyógyszertanilag elfogadható anionok, pl.: a jodidok, kloridok, bromidok, szulfátok, metilszulfátok, acetátok, propionátok, bónkősavas sók, citromsavas sók, glukonátok stb. A gyógyszertanilag elfogadható anion kifejezésnek a szakmabeli számára ismert jelentése van. „Gyógyszertanilag elfogadható" anion a gyógyszertanban lúgos kémhatású gyógyszerek közömbösítésére használt, bármely egyszerű savnak nem-toxikus anionja, ha a sót gyógyszertani célokra használják. A molekulának gyógyszertani aktivitása elsősorban a kation függvénye, míg az anion főleg elektromosan semlegesít. A „gyógyszertanilag elfogadható kation"-nak is a szakértő előtt ismert jelentése van. Gyógyszertanilag elfogadható kation kifejezés a gyógyszertanban savas kémhatású gyógyszerek közömbösítésére használt lúgos vegyületek nem-toxikus kationja, ha a sót gyógyászati célokra használják. A molekula gyógyszertani ' aktivitása elsősorban az anion függvénye, míg a kation főleg semlegesít. Rendesen használt gyógyszertanilag elfogadható kationok pl. a nátrium, kálium, kalcium és a magnézium. A találmány szerinti vegj^ületek savas és lúgos addíciós sói ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezen eljárások egyike szerint a szóban forgó vegyületeket reagensek, azaz a gyógyszertanilag elfogadható bázis ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldatával kezeljük, melyet a kapott keverék töményítése követ, amikor is a kívánt terméket kapjuk. Természetesen gyógyszertanilag elfogadhatatlan savakkal vagy bázisokkal létesített sók, mivel gyógyászati szempontból nem hasznosak, csak a találmány szerinti gyógyszerek tisztítására, valamint a gyógysezrtanilag elfogadható sók előállítására használhatók. A fent leírt 5-helyettesített -2,4~diszulfamilanilinek előállíthatók az irodalomban, pl. a Monatshefte für Chemie Vol. 48 p. 87 (1927) című folyóiratban ismertetett eljárással, amely szerint egy meta-helyettesített anilint 10—20 sr. klórszulfonsavval (kezelünk, mely műveletet 90— 170 sr. nátrium-kloridnak fokozatos hozzáadása követi. A kapott keveréket kb. 150 C°-on 2 óráig hevítjük, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük és a keletkező 5-helyettesített anilin-2,4-diszulfonil kloridot leszűrjük, majd szabványos módon tömény ammóníumhidroxiddal kezeljük, amikor is a megfelelő diszulfonamidot kapjuk. A metahelyettesített anilinek, pl. meta-klór, meta-fluor, meta-bróm, meta-nitro, meta-alkanoil, méta- alkil, meta-trifluormetil és metaalkoxi anilinek könynyen állíthatók elő, a szakmában is ismert, szokványos módszerekkel. A találmány szerinti eljárásnál használt különböző aldehidek könnyen hozzáférhetők vagy a szakmában jártasak előtt ismert módon előállíthatják. Az alábbi példák az eljárást közelebbről ismer-
