148268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású szulfonilamido származékok előállítására

Megjelent: 1961. június 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.268. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — Fo—335. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás gyógyhatású szulfonilamido származékok előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Dr. Földi Zoltán vegyészmérnök, dr. Szinnyei Éva vegyész és König Rezső vegyészmérnök, mindhárman Budapesten A bejelentés napja: 1959. július 25. Ismeretes, hogy 2,4-diszulfonilamido-ainilin származékok közül bizonyos típusúak értékes gyógyhatással, pl. diuretikus hatással, hipotenzív hatással, rendelkeznek. így pl. többek között a 2,4-di-szulfonilamido-5-klór-anilmnek hangyasavval való kondenzálásával nyerhető származékáról, a 6-kloro-7^szulfonilamido-benzo-l,2,4-tiadia2lin-ls

l-dioxidról (chlorothiazid) mint értékes diuretikumról számolnak be. A 6-klór-7.-szulfonilamido-benzo-3,4-dihidro-l,2,4-tiadi,azin-l,l-dioxid (dihidro-chlorothiazid), továbbá ezen vegyületnek a 3 helyzetben metilvagy triklorometil-csoporttal helyettesített származékai kiváló gyógyászati tulajdonságúak. Azt találtuk, hogy értékes gyógyhatású szulfonilamido származékok nyerhetők olyképp, hogy 2,4-di-szulfOinilamido^anilin származékot ciklikus ketonnal kondenzálunk. Ilyen anilin származékok pl. a 2,4,6-tri-szulfonilamido-anil,

in, 2,4-di-szulfonilamido-5,6-diklór-ainilin. Különösen kiváló gyógyhatású termékhez jutunk akkor, ha 2,4-di^szulfonilamido-5-klór-anilint kondenzálunk ciklikus ketonnal. Ez ideig nem volt ismeretes, hogy diszulfonilamidoanilin, vagy ennek magban, klórozott származéka, így pl. az előbb említett vegyület, ketonokkal — különösképpen pedig ciklikus ketonokkal — reakcióba lépni hajlandó. A találmányunk szerinti eljárásnál a kondenzálást 100 C° fölötti hőmérsékletnél — célszerűen 140—170 C fokon —• végezzük. Külön koindenzálószer alkalmazására szükség nincs, A nyert kondenzációs termék 1 molekula 2,4-di-szulfonilamido-5-klór-anilinból és 1 molekula ciklusos ketonból víz kilépés közben képződik és olyan 3,4-dihidro—l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid származék keletkezik, melyben a 3 helyzetű C-atom spiro-atom. A találmányunk szerinti eljárással nyerhető vegyületek szerkezetét az alanti képlet tünteti fel, melyben a benzolgyűrűn helyetfoglaló szubsztituenseket nem tüntettük fel, a G-vel jelzett gyűrű pedig a ciklikus keton gyűrűje. Ciklikus ketonként előnyösen használhatunk aliciklusos ketonokat, ezek közül főként monociklusos ketonokat. Az 5 vagy 6 tagú gyűrűvel rendelkező monociklusos ketonok közül a ciklohexanon, p-metil-ciklohexanon, ciklopentanom különösen értékes diuretikus hatással rendelkező termékeket szolgáltatnak. Polioiklusos ketonok is alkalmazhatók, mint pl. a 2-indanon, a 2-dekalon, a 2-tetralon. A találmányunk szerinti eljárás azonban nem korlátozódik alicikluscs ketonokra. Heterociklusos ketonok is, mint pl. tetrahidro-4-oxopiráin, a tetrahidro-4-oxotiapirán, 4-piperidon vagy ennek N-alkil vagy N-acil származéka felhasználható értékes gyógyhatású kondenzációs termékek előállítására. A kondenzáció végezhető hígítószer jelenlétében; ilyen hígítószer lehet pl. a veratrol. A hígítószer szerepét azonban célszerűen betöltheti maga a ciklikus keton is. Általában célszerűnek találtuk a ciklikus ketont nagy feleslegben alkalmazni. A reakció befejeztével a nagy feleslegben vett ciklikus keton vákuumban való desztillációvaJ visszanyerhető, vagy pedig alkalmas oldószerrel a reakciótermék mellől kioldható. Az eljárás gyakorlati véghezvitelére vonatkozó esetleges további részletek a példákban találhatók. Példák: 1. 10 g 2,4-di-szulfonilamido-5-klór-anilint (o. p. 259°) 100 ml száraz ciklohexanonnal 4—5 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forralunk. A nehezen oldódó anilin származék fokozatosan oldatba megy és borvörös oldat keletkezik, melyből lehűlésre sem válnak ki kristályok. Lehűlés után a reakcióelegyből 1—10 mm Hg vákuumban a feleslegben vett ciklohexanon túlnyomó részét ledesztüläljuk. A visszamaradt sűrű olaj állásra vagy beoltásra kristályosodik. A 'kristályosodás után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a kristályokat szívószűrőre visszük és éterrel mossuk. 12,4 g