148160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 2, 4-diamino-kinazolinok előállítására

2 148.160 a tabletták kötőanyagok és kenőanyagok alkalmazásával is készíthetők, az említett folyékony készítmények pedig ízesítő-, tartósító-, szuszpendáló-, sűrítő- és emulgálószereket is tartalmazhatnak. A szemcsézett vagy tablettázott készítmények bevonattal is elláthatók. Parenterálís alkalmazás céljaira ezek a vegyületek vizes injekció-oldatok alakjában szerelhetők ki, ezek az oldatok oxidációgátlókat, tompítókat, a viszonylag rosszul oldódó vegyületeket szolubilizáló szereket, valamint az oldatot a vérrel izotóniásisá tevő oldott anyagokait is tartalmazhatnak. Ezek a vegyületek alkalmazhatók szuppozitóriumok vagy pesszáriumok alakjában is, megfelelő hordozóanyagba bekebelezve; -külső alkalmazásra kenőcsöket is készíthetünk, valamely zsíros vagy vízzel keverhető kenőcs-alapanyagba történő bekebelezés útján; készíthetünk vízbe vagy olajba való bekeverés útján krémeket is, amelyek különféle emulgálószereket is tartalmazhatnak. A fentebbi (III) általános képletnek megfelelő vegyületek oldatai helyi alkalmazásban nagyhatású bartériumölőszerek; e vegyületek ilyen célra oldható sóik alakjában alkalmazhatók, 0,01 és 1,0% közötti töménységű oldatokban. Ezek a vegyületek vagy önmagukban, a baktériumellenes készítmény egyedüli hatóanyagaként, vagy pedig antibiotikumokkal vagy másfajta hatású szerekkel kombináltan alkalmazhatók. A fentiek értelmében a találmány körébe tartozik tehát a (III) általánois képletnek megfelelő vegyületeket tartalmazó baktériumellenes készítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A hőmérsékletek e példákban Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 2,4-diamino-6-etil-'kinazolm. 5 g 5-netilizatin-^-oximot olajfürdőben 210° hőmérsékletre hevítünk fel. Ezen a hőmérsékleten a vegyület elbomlik és a keletkező 2-amino-5--etil-benzonitril átdesztillálható. A desztillátumot absz. éterben oldjuk és az oldatból a hidrokloridot kicsapjuk. 1,1 g 2-amino-5-etil-benzonitril-hidrokloridot alaposan összekeverünk 0,6 g diciándiamiddal, majd a keveréket 150° hőmérsékletre hevítjük és 5 percig 150—160° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 15 ml tömény sósav hozzáadása útján feloldjuk, majd 5 percnyi forralás után az oldatot jégre öntjük és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk és vízből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,4-diamino-6-etil-kinazolin olvadáspontja 223— 224°. 2. példa: 2,4-diamino-5,6-trimetilén-kinazolin. 12 g 5^acetilammo-4-brómindán és 5 g réz-(I)eianid keverékét 13 ml piridinben 5 óra hosszat forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután beöntjük 50 ml 7-n ammóniumhidroxidba, majd ezt az elegyet 100 ml éter és 100 ml benzol elegyével extraháljuk. A szerves fázist előbb 3X35 ml híg ammóniumhidroxiddal, majd 2X35 ml 2-n sósavoldattal, végül pedig vízzel mossuk. Ezután kalciumszulfáton szárítjuk a szerves oldószeres fázist, majd leszűrjük és 75 ml térfogatra pároljuk be. A termékként kapott 5-acetilamino-4-ciánindán kristályosan kiválik, olvadáspontja 137—138°. 4.5 g 5-acetilamino-4-ciánindánt feloldunk 2 g nátrium-metoxidot tartalmazó 100 ml absz. alkoholban, majd az oldatot éjjelen át forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, annyi ecetsav jelenlétében, amennyi elegendő a jelenlevő nátriumhidroxid semlegesítésére. A képződött 5-amino-4-cianindánt éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatból hidroklorid alakjában leválasztjuk. 3,4 g 5-amino-4-ciánindán-hidrokloridot alaposan összekeverünk 2 g diciándiamiddal és a keveréket 15 percig megömlesztett állapotban tartjuk 160—165° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet feloldjuk 50 ml tömény sósavban, jégre öntjük és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot mossuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket igen híg hangyasavban oldjuk, majd egy Dowex—1 gyantát (formiát^kötésben) tartalmazó oszlopon engedjük keresztül. A kifolyó oldatot semlegesítjük és a kristályos alakban kiváló 2,4-diamino-5,6-trimetilén-kinazolint elkülönítjük. A termék olvadáspontja 288°. 3. példa: 2,4-diamino-5imetilkinazolin. 4-metilizatinból kiindulva, az 1. példában leírt módon 2-amino-6-metil-benzonitrilt állítunk elő. 6 g 2-amino-6-metil-benzonitrilt alaposan összekeverünk 6 g diciándiamiddal és a keveréket 35 percig megömlesztett állapotban tartjuk, olajfürdőben 150—160° hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízben oldjuk, lehűtjük és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az így kapott 2,4-diamino-5-metil-kinazolin vízből történő átkristályosítás után 212—213°-on olvad. 4. példa: 2,4-diamino-6-n-propil-kinazolin. 8 g 2-amino-5~n-propil-benzomtrilt állítunk elő, a megfelelő izatin-^-oxim elbontása útján. 8 g 2-amino-5-n-propil-benzonitril-hidrokloridot alaposan összekeverünk 3,3 g diciándiamiddal és e keveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyers 2,4-diamino-6-n-propilkinazolint vízből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott termék olvadáspontja 194—195°. 5. példa: 2,4-diamino-6-butil-kinazolm. 4 g 5-n-butilizatin-^-oximot 235° hőmérsékletre való felhevítés útján elbontunk. A keletkező 2-amino-5-n-butil-benzonitrilt éterben oldjuk, majd lecsapjuk a hidrokloridot. 1.6 g 2-amino-5-n-butil-benzonitril-hidrokloridot 650 mg diciándiamiddal összekeverve 155° hőmérsékleten 10 percig tartjuk megömlesztett állapotban. Ezután a reakcióelegyet 30 ml tömény sósav és 20 ml alkohol hozzáadása útján feloldiuk. Az elegyet jégre öntjük, majd nátriumhid-