148100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbazolsor vegyületeinek előállítására
148 100 3 A kiindulási anyagként használt aldehidek előállítása végett a természetes sztrichnozalkaloidokból indulhatunk ki, így pl. a II képlet szerinti aldehidet, melyben R2—R5 hidrogént és Rj etilidén-csoportot jelent, a Wieland és Gumlich által sztrichninből előállított aldehidből (Ann. der Chemie, 494 [1932], 191) aprimér hidroxil-csoport eliminálása útján állíthatjuk elő. A II képlet szerinti kiindulási vegyületek, melyekben Rí co-hidroxietilidén-csoportot jelent, helyes geometria esetén legalább részben belső félacetáljaik alakjában állnak rendelkezésre. Ez különösen érvényes az éppen említett Wieland- és Gumlich-féle aldehidre. A fenti képletekben R2 —R t -, hidrogént, nitrovagy alkoxi- (pl. metoxi-) csoportot, vagy halogént (pl. klórt, brómot, vagy jódot) jelent, mim ellett két szomszédos gyök metiléndioxihidat is alkothat. H] hidrogént, vagy alkil-, pl. metil-, etil-, vagy n-butil-rnaradékot vagy alkilidén-csoportot, pl. etilidén-csoportot, vagy szabad, éterezett vagy észterezett hidroxil-csoporttal szubsztituál alkil-, illeve alkilidén-csoportot, pl. oj-hidroxi-alkilidénesoportot, mint oj-hidroxi-etilidént,. acetoxi-etiliden- vagy metoxi-etilidén-maradékot jelent. Kvaternerező szerként pl. az alkoholok halogenidjei vagy szulfátjai, pl. alkil- vagy alkenil-halogenid, mint metiliodid, metilbromid, allilbromid vagy dimetilszulfát bizonyultak alkalmasaknak. A sóképzéshez ezenkívül szervetlen és szerves savakat, pl. kénsavat, sósavat, brómhi drogént, jódhidrogént, foszforsavat oxálsavat, toulolszulfosavat, metán-szulfosavat, pikrinsavat használhatunk. Alkalmas kiindulási anyag pl. a 6-formil-13--e tili elén-l,,2,3a-4,5,6,6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo-[2,3-d]karbazol, illetve a 6-formil-13-(2-hidroxietilidén)-l,2,3a,4,5,6,6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo[2,3-d]karbazoI. A kondenzálást előnyösen sav, legcélszerűbben szerves sav, mint ecetsav, hangyasav, oxálsav, vagy savanyú, pl. 4—5 pH-jú puffer jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót oldószerben, pl. szerves savban, vízben, alkoholban, ecetészterben játszathatjuk le. Célszerű a kondenzálószerként ható savat egyidejűleg oldószerként is választani, mert a bázisos aldehidek savakkal könnyen oldatba vihetők. Előnyben részesíthető pl. vizes pufferoldat, illetve híg, vizes vagy vízmentes ecetsav használata kondenzáló- és egyszersmind oldószerként. Előnyös oxigén és fény kizárása mellett dolgozni. Az eljárás egy foganatosítási módja szerint a II általános képletű aldehidet először a tercier nilrogénatomon kvaternérezzük. Ezt a reakciót önmagában ismert módon célszerűen oldószerben, mint pl. benzolban hajtjuk végre. Ezután a II képletű aldehid kapott kvaternér sóját az I képlet szerinti megfelelő vegyületté kondenzáljuk. A kondenzúlas célszerűen a kvaternér sónak a II vegyülettel savanyú oldatban való melegítésével vihető végbe. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a kvaternér sót hígított ecetsavban, vagy jégecpt/aikpiia'-p+áí °i."Mpn r>0—1í>0 C° közötti hőn-n 1 -,( 1 ]t L n m'1 r 'l Ili' A17 J. c , ' lo ,r bbi x o r, i 1' ) ILJSI módja c í 1 4 1 1 1 ^V »U a 1 hi 1 ! 1 it 1 a fent leírt D 1 j 1 " r n 1 T műk t p ' n r -> / 11 "i terméket • U\4 JI ! 1" e^i f ' ' -^ 1 l.j 1 a kon-c1 nzdl i +fime1 ki "iiii " c il -1 k\ aterné-rezőszer legalább kétszeres moláris mennyisége szükséges. Ügy is eljárhatunk, hogy a II képletű aldehid és ugyanez aldehid kvaternér sójának ekvimolekuláris mennyiségét kondenzáljuk, amikor is a keletkezett, csupán egy kvaternér ammónmm-csoportot tartalmazó termék a réakcióelegyből elválasztható. A találmány szerinti eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy a II általános képlet szerinti két különböző aldehidet akár tercier, akár kvarter alakban egymással kondenzáljuk. Ekkor többek között nem szimmetrikus felépítésű vegyületek keletkeznek. Ha pl. 6-formil-13~etilidén-l,2,3a,4--S.StGa^-oktahidro-SjS-etanlo-pirrolio-ta^-dj-karbazolt metiljodiddal a megfelelő metojodiddá alakítunk és az utóbbit 6-íormil-13-(2-hidroxietilidén)-l,2,3a-4,5,6,6a-7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo[2,3-d]karbazollal kondenzáljuk, az I képlet szerinti vegyülethez jutunk, amelyben R2—R9 hidrogént, Rí cy-hidroxi-etilidént és Rio etilidént jelent és melynél az N-3' nitrogénatom metojodid alakban van jelen. A kapott vegyületet az co-hidroxi-etilidénmaradéktól függően nyitott vagy ciklizált alakban, az la, illetve Ib képlethez hasonlóan kaphatjuk meg. Az eljárás termékeit pl. kromatografálással vagy kristályosítás útján, pl. a nehezen oldható dijodidok, vagy dipikrátok segítségével tisztíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárás termékei kristályos vegyületek, amelyeknek az idegrendszerre gjrakorolt kifejezett, különösen depresszív hatásuk van, e vegyületek egyrészé különösen a bisz-kvatersók kurarizáló hatásúak. E vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók. 1. példa: 100 mg 6-formil-13-etilidén-l,2,3a,4,5,6,6a-7-oktahidro~3,5-etano-pirrolo[2,3-d]karbazolt 10 ml benzol-széntetrakloridban (1:1) feloldunk és metiljodid feleslegével elbontunk. 5 perc múlva a kicsapódott metojodiclot leszívatjuk. A metojodidot acetonvízben (1 :1) feloldjuk és Amberlite IRA—400 (klórion forma) oszlopra feladjuk. A kapott metoklorid oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot papírporon kromatografáljuk, amihez vízzel telített metil-etilketont használunk folyadékként, amely 1 térfogat% metanolt tartalmaz. A frakciókat, amelyek a papírkromatograiiás ellenőrzés alapján tiszta 6-formil-13-etilidén-l,2,3a-4,5,6,6a,7-oktathidro-3,5-e,tano-pirrolo[2,3-d]karbazol-3-metokloridból állanak, összegyűjtjük és 10 ml 5%-os ecetsavval 10 órán át 75 C°-on melegítjük. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatása után a reakcióterméket a fent megadott folyadékkal papírporon kromatografáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a cer(IV)-szulfát oldattal kapott színreakció és a papírkromatogram szerint tiszta dihidroioxiíerin-dikloridot tartalmaznak, összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 ml vízben feloldjuk és telített vizes nátriumjodid oldattal a dihidrotoxiferin-dijodidot kicsapjuk. A kiindulási anyagként használt -6-formil-13--etil'dén~l,2.3a,4.5,6,6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirro~ lo-[2,3-tí.]karbazoIt az alábbi módon állíthatjuk
