148069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás infúziós célokra alkalmas p-amino-szalicilsavnátrium előállítására

Megjelent: 1961. február 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.069. SZÄM 30. h. 1-8. OSZTÁLY — Cl-321. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás infúziós célokra alkalmas p-amino-szaíicilsav-nátrium előállítására CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Geri István vegyésztechnikus, Dőry István vegyészmérnök, Szabó Gábor vegyészmérnök, mindhárman Budapest A bejelentés napja: 1960. január 21. Az infúziós célokra készített kristályos p-aminoszalicilsavnátriumtól (a továbbiakban PAS—Na) megkívánjuk, hogy egyrészt a szervezetre káros szennyeződésektől mentes legyen, másrészt e szennyezések (pl. m-amino-fenol) vágy szilárd csapadékok (pl. formaldehid-nátriumszulfoxilát jelenlétében esetleg képződő nehézfém-szulfidok) sem tároláskor, sem a felhasználáskor benne ne jelentkezzenek. (Pharmacopeia Danica 1948. Addendum 147, 151.) Másfelől a készítés módjának olyannak kell lennie, hogy annak során a kristályosítás szálmentesre szűrt oldatból steril körülmények között történjék. A kristályosítás pl. vizes-alkoholos oldatból történhet, tekintettel a PAS—NA korlátozott, oldhatóságára alkoholban. (Swed. Pat. 126.383.) Megfigyelésünk szerint az alkoholos oldatból történő kristályosítás a PAS—Na-t nem szabadítja meg a nehéz fém-ion szennyezésektől és ilyen oldat állandósága a feldolgozás során nehezen biztosítható. A stabilizálásra közismerten alkalmazott formaldehid-nátrium-szulfoxilát (US. P. 2,667.440) ugyanis a stabilizálás folyamán csekély mennyiségű kénhidrogént ad le, mely a nehézfém-ionokkal csapadékot képez. A tisztán vizes oldatokból 'történő kristályosítás pedig (a megfelelő tisztítás és stabilizálás után nemcsak nagy veszteséggel jár (Magyar Szab. 143 281), hanem különleges mélyhűtéses technológiát is igényel. A 4272 sz. japán szabadalom szerint a kristályosítás veszteségei oly módon csökkenthetők, hogy az első generáció eltávolítása után az anyalúghoz NaCl-ot adnak és az oldatot —10 C°-ra hűtik. Az így kivált termék azonban még további tisztításra szorul. A hátrányok és a mélyhűtéssel járó technológiai nehézségek kiküszöbölésére szolgál a jelen találmány, mely egyúttal az eddig ismert módszereknél lényegesen jobb kitermeléssel (az ossz kitermelés meghaladja a 90%-ot) szolgáltatja a kristályos és stabil PAS—Na-t. Találmányunk tárgya: eljárás infúziós célokra alkalmas kristályos PAS—Na előállítására olyan rendszerben, melyben a PAS—Na oldhatóságának csökkentése mellett biztosítjuk egyrészt a szenynyeződések oldatban maradását, másrészt a nehézfém-ionok (célszerűen etiléndiamm-tetraecetsav dinátrium- vagy kálciumsójávai, történő) eltávolítása révén, lehetővé tesszük a megfelelő stabílizálószerek bevitelét. Az eljárás nemcsak műszaki haladást jelent az eddig ismert eljárásokkal szemben a kristályos PAS—Na hozamának növelése folytán, hanem a nehézférn-ionok eltávolításának egyik leghatékonyabb, a PAS—Na tisztításánál eddig nem ismert módszerét is alkalmazza. Azt találtuk, hogy infúziós célokra alkalmas kristályos PAS—Na állítható elő,, ha a nyers PAS—Na-t nátriumklorid, ammóniumklorid vagy ammóniumacetát telített vizes oldatában melegen oldjuk, etiléndiamin-tetraecetsav dinátrium-, vagy kálciumsójával kezeljük, majd a kihűlt oldatból a tiszta kristályos PAS—Na-t elkülönítjük és előnyösen formaldehid-nátriumszulfoxiláttal stabilizáljuk. Az így nyert PAS—Na etiléndiamin-tetraecetsavas-sót nyomokban sem tartalmaz és mentes az emberi szervezetre káros szennyezéseitől. Eljárásunk kivitelezésekor a nátriumkloridból (vagy ammónkloridból, ill. ammónacetátból) hidegen telített vizes oldatot készítünk, majd 10—60% PAS—Na-t oldunk fel benne 40—80 C° hőmérsékleten. Ezután a PAS—Na-ra számítva 0,1—0,2% etiléndiamin-tetraecetsavas-dinátriumot (vagy kalciumot) adunk az oldathoz 50%-os alkoholban oldva és az elegyet az oldás hőmérsékletén sterilre szűrjük. +15 ("25 C°-ra hűtve kikristályosodik a PAS—Na, melyet steril körülmények között szűrünk és 60—96%-os alkohollal mosunk. Előnyös, ha a kristályok mosásához stabilizálószert (pl. 2—3% formaldehid-nátriumszulfoxilátot) tartalmazó alkoholt használunk. Az oldat töménységének megválasztásával befolyásolható a kristályok mennyisége és szemcsenagysága. A telített