148068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin származékok előállítására
2 148.068 érték elérése után a beadagolt sósavmennyiség felét még beadagoljuk a kristályok kisózása miatt. Fél óra után szűrjük. Metanollal, majd acetonnal mossuk a terméket, végül 40 C°-on vákuumban megszárítjuk. A kristályos • sárga termék piridinkarbonsavas oxitetraciklin. Olvadáspontja: 135 C°, N-tartalma 6,9%, 2 mol NaOH-t fogyaszt. Vízben, alkoholban oldódik. Aceton nem oldja. Oxitetraciklintartalma: 60%. Biológiai aktivitása 595 y/mg (bac. subtilis) [«] = —154 (1% vizes oldat). Vizes oldata bórax vagy magnéziumglukonáttal semlegesíthető. A termék nem hőérzékeny, nem oxigén érzékeny. Vizes oldata az oxitetraciklin HCl vizes oldatánál stabilabb. 2. Ortobenzoesavszulfonsavas káliumsót 150 ml POCls-dal forralunk 2—3 órán át, visszafolyós hűtő alatt. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután vákuumban 70 C°-on szárazra pároljuk, 10-^szeres súlynyi éterrel a maradékot háromszor extraháljuk és az éteres extraktumot bepároljuk. 1 mol oxitetraciklint négyszeres súlynyi piridinban szuszpendálunk és keverés, hűtés közben 2 mol o-szulfoklorido-benzoesavkloriddal reagáltatjuk. Az első két órában 45 C°-on tartjuk, majd levegőtől elzártan 10 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. Szűrés után ötszörös térfogatú éterrel két részletben kikeverjük. (Piridin mentesítés.) A visszamaradó olajos részt 1 :1 térfogatú metanolban oldjuk, szűrjük és sósavas metanoUal savazzuk, mint az 1. példában. A kicsapódott sárga, kristályos terméket 1—2 óra jeges hűtés után nuccsoljuk, metanollal, majd acetonnal mossuk, majd 40 C°-on vákuumban megszárítjuk. A termék vízben, alkoholban oldódik, aceton nem oldja. Olvadáspont: 90 C°. Nitrogén-tartalom 4,6% (Kjeldahl szerint), [cc] = —126° (1%-os vizes oldat). Vizes oldata magnéziumglukonáttal vagy bórax kicsapódás nélkül semlegesíthető, lúggal, nátriumcitráttal csapadék képződik. A termék 720 y/mg oxitetraciklint tartalmaz (biológiai titrálás — bac. subtilis). A termék nem hőérzékeny, nem oxigénérzékeny. Magnéziumglukonátos oldata bóraxos oldatánál gyorsabban bomlik, zöld színeződés közben. Vizes oldata oxitetraciklin HCl-nál stabilabb. Fenti termékből toxicitást vizsgálva megállapítást nyert, hogy a DL 50 egéren 200 mg oxitetraciklin/kg-nak felel meg. összehasonlításképpen vizsgálva a pirrolidino-metil-oxitetraciklint, a DL 50 lényegesen alacsonyabbnak (120 mg oxitetraciklin/kg) bizonyult. 5%-os oldattal vizsgálva, nyúl fülön és tengerimalac hasfalon intracutan injekcióval a helyi izgató hatást, megállapítást nyert, hogy csak átmenetileg okoz vérbőséget, szövet elhalás nem keletkezik. Ha az oldatot bórax-szal kezeljük, akkor a pH-ja teljesen neutrálissá válik és ennek A kiadásért felel: a helyi izgató hatása még kisebb. A 2,5%-os oldatnak már lényegileg nincs helyi izgató hatása. 3. 1 mol o-szulfoklorido-benzoesavkloridot — melyet a 2. példában ismertetett módon készítettünk — 1 mol tetraciklinnel négyszeres súlynyi piridinben reagáltatunk 2 órán át 45 C-on. Ezután 10 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. A reakcióelegyet éterrel piridinmentesítjük, az étert lehajtjuk, a maradókot metanolban felvesszük, majd sósavval megsavanyítjuk a 2. példában leírt módon. A termék sárga kristályok formájában válik ki. Acetonban nem oldódik. Olvadáspont: 98 C°. 4. 1 mol o-szulfoklorido-benzoesavkloridot — melyet a 2. példában ismertetett módon készítettünk — 1 mol klórtetraciklinnel reagáltatunk piridines közegben, a 2. példában leírt módon. A termék oldódási tulajdonsága azonos az oxitetraciklin származékkal. 1%-os n/100 sósavas oldatban a forgatóképesség (a/D 20 = 139°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás tetraciklin-csoportba tartozó antibiotikumok, vízoldható származékainak és kívánt esetben ezek komplexeinek előállítására, amelyre jellemző, hogy a tetraciklin-csoportba tartozó antibiotikumot nitrogén-tartalmú heterociklikus karbonsav-kloriddal, vagy aromás karbonsavszulfokloriddal reagáltatjuk, majd az így nyert terméket kívánt esetben semleges kémhatású komplexévé alakítjuk. 2. Az 1. igénypontban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy tetraciklint, oxitetraciklint, vagy klórtetraciklint reagáltatunk savkloriddal. 3. Az 1—2. igénypontokban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy — kívánt esetben szubsztituált — piridinkarbonsavkloridot vagy piperidinkarbonsavkloridot reagáltatunk az antibiotikummal. 4. Az 1—2. igénypontokban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy — kívánt esetben szubsztituált —' szulfoklorido-benzoesavkloridot reagáltatunk az antibiotikummal. 5. A 4. igénypontban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy o-szulfoklorido-benzoesavkloridot reagáltatunk az antibiotikummal. 6. Az 1—5. igénypontokban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy a savklorid és az antibiotikum reakcióját tercier bázisban, mint oldószerben, hajtjuk végre. 7. Az 1—6. igénypontokban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy komplexképzőként glukonát sót vagy bóraxot használunk. 8. A 7. igénypontban ismertetett eljárás kiviteli módja, amelyre jellemző, hogy komplexképzőként kálciumglukonátot vagy magnéziumglukonátot használunk. és Jogi Könyvkiadó igazgatója 604590. Terv Nyomda, Budapest, V., Balassi Bálint utca 21-23.
