148031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterszerű 4-hidroxipiperidin származékok előállítására

2 148.031 1. példa: N-(p-klór)-fenoxietil-antranilsav^(l-metil-4-piperidil-észter. 20 g N-(p~klór)-fenoxietil~antranilsav-metil-észter (olv. p. 85°, melyet antranilsav-metilészterből úgy állítunk elő, hogy ezt dimetilíormamidban oldott p-klórfenil-beta-brómetiléterrel vízmentes szóda jelenlétében alkilezzük), 85 g 1-metil-4-hidroxi-piperidin és 500 mg nátriumetiiát elegyét 2 óra hosszat leszálló-hűtőn 200°-os olajfürdőn hevítjük. Lehűlés után a reakcióterméket 200 ml éterben felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az exer eltávolítása után frakcionáljuk. A bázis főfrakciója 212—213°-on/0,07 Torr, desztillál. Az erősen sárga viszkózus olajat kevés benzolban felvesszük és ezt az oldatot alumíniumoxid rétegen átszűrjük. A petroléterből kristályosított bázis 70—73°-on olvad. Az így nyert bázis klórhidrátját úgy állítjuk elő, hogy a fenti oldatot kevés fölös mennyiségű alkoholos sósavval összehozzuk, vákuumban bepároljuk és a klórhidrátot izopropanolból átkristályosítjuk. Olv. p. 189,0—189,5°. 2. példa: N-(p-metoxi)-fenoxietil-antranilsav-(l-metil-4-piperidil)-észter. 9,9 g N-(p-metoxi)-fenoxietil-antranilsav-metilészter (olv. p. 92—94°, melyet antranilsav-metilészterből úgy állítunk elő, hogy ezt a dimetilíormamidban oldott p-metoxifenil-beta-brómetiléterrel vízmentes szóda jelenlétében alkilezzük), 43 g l-metil-4-hidroxi-piperidin és 250 mg nátriumetiiát elegyét 2 óra hosszat leszálló-hűtőn 200°-os olajfürdőn hevítjük. A fölös mennyiségű metilpiperidinolt vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot benzolban felvesszük és hígított sósavval kivonjuk. A> sósavas oldatot még egyszer benzollal kivonjuk és végül nátronlúggal alkáliásra állítjuk. A felszabadult bázist benzollal kivonjuk, majd az oldatot szárítás és besűrítés után rövid alumíniumoxid-oszlopon átszűrjük. A bázis petroléterből finom tűk alakjában kristályosodik, olv. p. 86—88°. Klórhidrátot nyerünk, ha a bázis oldatát éterben éterikus sósavval kicsapjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olv. p. 174,0—174,5°. 3. példa: N-fenoxipropil-antranilsav-(l-metil-4-piperidil)észter. 13,5 g N-fenoxipropil-antranilsav-metilészter (forr. p. 230°/0,05 Torr, melyet antranilsav-metilészterből úgy állítunk elő, hogy ezt dimetilíormamidban oldott fenol-gamma-bróm-propiléterrel vízmentes szóda jelenlétében alkilezzük), 57 g l-metil-4-hidroxi-piperidin és 335 mg nátriummetilát elegyét 2 óra hosszat 200°-os olajfürdőn hevítjük. A fölös mennyiségű metil-piperidinolt vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot benzolban felvesszük és hígított sósavval kivonjuk. . A sósavas fázist benzollal újból átrázzuk, ez utóbbitól elkülönítjük és nátronlúggal alkáliásra állítjuk. Benzollal újból kivonunk, a bázis oldatát vákuumban erősen besűrítjük és rövid alumíniumoxidoszlopon szűrjük. A tisztított bázisoldat bepárolása után az amin kikristályosodik és petroléterből átkristályosítva olv. pontja 73—74°. Klórhidrátot nyerünk, ha a fenti bázist kevés fölös mennyiségű éteres sósavval éteres oldatban kicsapjuk és a nyers sót izopropanolból átkristályosítjuk. Olv. p. 181,5—182,5°. 4. példa: N-fenoxietil-m-aminobenzoesav-(l-metil-4-piperidil)-észter. 10 g N-fenoxietil-m-aminobenzoesav-metilészter (olv. p. 78—79°, melyet m-amino-benzoesav-metilészterből úgy állítunk elő, hogy ezt dimetilformamidban oldott feni!-gamma-brómetilé térrel vízmentes szóda jelenlétében alkilezzük), 43 g 1-metil-4-hidroxi-piperidin és 500 mg nátriummetilát elegyét 4 óra hosszat leszálló-hűtőn 200°-os olajfürdőn hevítjük. Lehűlés után az elegyet éterben felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítunk és desztillálunk. A bázisból 115—119°-on/0,015 Torr, erősen színezett olajat kapunk. Tartrátot kapunk, ha moláris mennyiségű bázist és borkősavat alkoholos oldatban összeöntünk. A sót 95 százalékos alkoholból átkristályosítjuk és az 155—156°-on olvad. 5. példa: P-(fenoxietil-amino)-benzoesav-{l-metil-4-piperidil)-ésZiter. 50,0 g p-(fenoxietil-amino)-benzoesav-etilészter (olv. p. 108—110°, melyet p-amino-benzoesav-etilészíerből úgy állítunk elő, hogy ezt n-butanolban oldott brómetil—feniléterrel hamuzsír jelenlétében alkilezzük), 81,0 g l-metil-4-hidroxi-piperidin (forr. p. 200°) és 4,0 g nátriumetiiát (porított) keverékét 2 óra hosszat leszálló-hűtőn 200°-os olajfürdőn hevítjük. Az etanol desztillációjának befejezése után hűtunk, 500 ml acetonnal digerálunk és szűrünk. A szűredéket oepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Miután a fölös l-roetil-4-hidroxipiperidint 10 mm Hg-nál leválasztottuk, nagyvákuumban 0,1 mm nyomáson 210°-on átmenő előpárlatot választunk le. ugyanezen a nyomáson a 210—230°-on átmenő főfrakciót felvesszük. Ecetészterből kristályosítva nyerjük a vegyelemzési célra vegytiszta (p. a.) p-(fenoxietilamino)-benzoesav-(l-metil-4-piperidil)-észteft, olv. p. 130—132". A fumarát előállítására 10,0 g bázisnak 50 ml absz. etanolban oldott oldatát összehozzuk 3,5 g maleinsavnak 50 ml absz. etanolban oldott oldatával és hozzáadunk még 200 ml étert. A kikris- • tályosodott fumarátot 100 ml absz. etanolból és 300 ml éterből átkristályosítjuk. A p-(fenoxietilamino)-benzoesav-(l-metil-4-piperidil)-észter p. a. fumerátjának olv. pontja 139—141° (boml.). ß. példa: N-fenoxi-etil-antranilsav-(l-metil-4-piperidil)észter. 50,0 g N-fenoxi-etil-antranilsav-etilésztei- (olv. p. 65—70°, melyet antranilsav-etilészterből és bróm-