148017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen fluortartalmú szteroidok előállítására
148.017 3 nátriumbikarbonátoldattal és újra vízzel kirázzuk, szárítjuk és besűrítjük. A maradékot, amely nyers 6-flüor-6-dehidro-ll-epi-kortizol-21-acetát, 45 ml absz. piridinben feloldjuk és jéghűtés közben hozzáadunk 45 ml piridinben oldott 4,5 g krómsavanhidridet. 24 órai állás után ecetészter 5-szörös feleslegét adjuk hozzá, a csapadékot leszívatjuk és ecetészterrel többször kifőzzük. Az egyesített oldatokat ezután besűrítjük, miközben a 6-fluor-6-dehidro-kortizon-acetát (V., R = acetil) válik ki, melyet acetonból átkristályosítunk. O. p. 230—• 232°; («)D + 195° (dioxánban); i max 280 m/t; E 1% 537. c) Víz lehasítása a III. képletű vegyületből (R = acetil). 4,75 g nyers 6-fluor-6-dehidro-ll-epi-kortizol-21-^acetátot absz. benzolban többször bepárologtatunk, majd feloldjuk 19 ml absz, kloroform és 24 ml absz. piridin elegyében, 0°-ra lehűtjük és részletekben, rázás és jéghűtés közben hzzáadunk 6,65 g p-toluol-szulfonsavkloridot. A szobahőfokra való lassú átmenet közben a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, kloroformmal kivonatoljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A kloroformos oldat besűrítése után a 6-fluor-6-dehidro-ll-epi-kortizol-21-acetát-ll-tozilát metanolból átkristályosítható. O. p. 163— 166°; A max 226, 281 m/x; E 1% 284, 401. A tozilát 5,1 g-ját 60 ml jégecetben 7,5 g vízmentes nátriumacetáttal visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A csapadék a nyers 6-fluor-4,6,9(ll)-pregnatrién-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetát (VII); azt leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ecetészterből való átkristályosítás után 181—183°-on olvad; * max 282 m,u; E 1% =.599. d) Albrómossav addicionálása a VII. képletű vegyületre (R = acetil). 13 g 6-fluor-4,6,9(ll)-pregnatrién-17«,21-diol-3,20--dion-21-acetátot 520 ml dioxánban és 67,5 ml vízben feloldunk, 9,15 g N-brómszukcinimidet és 2,93 ml 70%-ois perklórsavat adunk hozzá, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot vízzel mossuk és megszárítjuk. A nyers 6-fluor-9a-bróm-6-dehidro-kortizol-21-acetátot (IX, R = acetil, Z = Br) tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább. A vegyület metanolból átkristályosítva 184— ; 1% •.: 185°-on olvad; * max 284,5 mß, E: = 450. 1 cm e) A 9/>,ll^-epoxid képzése a IX, képletű vegyületből (R =-acetil, Z = Br). 21,5 g 6-fluor-9a-bróm-6-dehidro-kortizol-21-acetátot 43 g káliumacetáttal 1100 ml alkoholban, visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban 2 óra hosszat forralunk. Ezután a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, kloroformmal kimerítően kivonatoljuk és a kloroformos kivonatot a szokásos módon feldolgozzuk. Metanolból átkristályosítva megkapjuk a 6-fluor-19/5,ll/?-oxido-4,6-pregnadién-17<21-diol-3;20-dion-21-,acetátot. (XI. R = acetil). O. p. 214—216°. f) A XI. képletű vegyület (R = acetil) felhasítása fluörhidrogénnel. Tetrahidrofurán, absz. kloroform és fluoriiidrogén elegyének' (arány: 40 ml tetrahidrofurán, 15 ml kloroform, 25 g fluorhidrogén) 30 ml-éhez —60°-on hozzáadunk 57 ml absz. kloroformban oldott 5,6 g 6-íluor-9/?,ll,#-oxido-4,6-gregnadién-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetátot. Az elegyet előbb 4 órán át —30°-on, majd 4 órán át 0°-on hagyjuk állni, csatlakozólag; nátriurnbikarbonátoldatba öntjük, kloroformmal kivonatoljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A kloroformos kivonat besűrítése után acetonból átkristályosítjuk a keletkezett 6,9tt-difluor-6-dehidro-kortizol-21-acetátot. (XIII., R = acetil.) -g) A XIII. képletű vegyület (R = acetil) elszappanosítása. 2 g 6,9os-difl'uor-6-dehidro-kortizol-21-acetátot feloldunk 20 ml, nitrogéngázzal telített metanolban és nitrogén bevezetése közben hozzáadunk 4 ml nitrogénnel telített 10%-os káliumkarbonátoldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kavarjuk, majd 0,3 ml jégecettel közömbösítjük, vízzel felhígítjuk, kloroformmal kivonatoljuk és a kivonatot a szokott módon feldolgozzuk. Besűrítés után acetonból kikristályosítjuk a 6,9«-difluor-6-dehidro-kortizolt (XIII., R = H). h) A XIII. képletű vegyület {\lß—OH, R = acetil) 1,2-dehidrálása. 1 g 6,9a-difluor-6-dehidro-kortizol-21-acetátot 50 ml tercier butanolban 0,4 g szeléndioxiddal és 0,5 ml ecetsavval 24 óra hosszat, majd további 0,4 g szeléndioxid adagolása után újból 24 óra hosszat, visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban forralunk. A reakcióelegyet a kivált szelénről leszűrjük, a szűrletet besűrítjük és a maradékot ecetészterrel felhígítjuk. Az így keletkezett oldatot egymást követői eg nátriumhidrokarbonátoldattal, ammónszulfidoldattal, ammóniákkal, hígított sósavval, nátriumhidrokarbonátoldattal és végül vízzel mossuk. Bepárlás után a 6,9«-difluor-6-dehidro-prednizolon-21-acetát (XIV., 11^—OH, R = acetil) kristályosodik ki. • i) A XIII. képletű vegyület (R = acetil) oxidálása. Az lb. példában ismertetett módszerrel a 6,9«-difluor-6-dehidro-kortizol-21-acetát a 6,9 «-difluor-6-dehidro-kortizol-21-acetáttá (XV., R = = acetil) oxidálható. 2. példa: a) Az I. képletű vegyület (R = H) mikrobiológiai 11^-hidroxilezése. 15 1 tápoldatot, mely 5% malátakivonatot, 1% szacharózt, 0,2% nátriumnitrátot, 0,1% dikáliumfoszfátot, 0,05% magnéziumszulfátot, 0,05%- káliumkloridot és 0,005% ferroszulfátot tartalmaz és pH-ja 7,0-ra van beállítva, a Curvularia lunata (Wakker) Boadijn rázótenyészetének 800 ml-ével beoltunk. A fermentálást erőteljes levegőztetés és kavarás közben 28°-on végezzük és 24 óra múltán hozzáadunk 50 ml dimetilformámidban oldott 5 g 6-fluor-6-dehidro-Reichstein-S-anyagot. Mihelyt a kromatogramon a kiindulási anyag többé ki nem mutatható, a fermentált levet háromszor, azonos térfogatú kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat besűrítjük és a maradékot aktivált kovasavgélen krornatografáljuk, mikor is a 6-fluor-6-dehidro-kortizolt (III, R = H) kapjuk meg. O. p. 212—214°; l„lax 283 ím*.; E 1% = 635. (<*)D = +88° .(dioxánban).
