147415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szkopinéterek előállítására
6 147.415 Ezután az oldatot erős hűtés közben meglúgosítjuk 30%-os vizieis nátronlúggal, majd több adagban, összesen 800 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzoics kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, a benzolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradákként kapott 6/?-acetoxi-tropin-3a-benzihidrilétert benzol és petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A termék olvadáspontia 109—110 C'°. E termékből olyan készítménnyel, amelyet 6/',-acetoxi-tropi.nból difemlbrómmetánnal állítottunk elő, elegy-olvadáspontot határozunik meg; ez az elegy nem mutat olvadáspont-depressziót. A továbbiakban ugyanúgy járunk el, amint ezt a 2. példában leírtuk. A végtermékként kapott szkopin-benzhidriléter-ihidroklorid 212—214 C° hőimérsékleten, bomlás közben olvad. 4. példa: Szikopin-benzihidriléter (6,7i?-epoxi-troprn-3a:-ibeinzhidriléter). 2,76 g G/^-fenil-karbaimoiloxi-tropin (előállítása Fodor G. és munkatársai szerint, J. Chem. Soc. 1957, 1349) éis 0,53 g nátrium-karbonát elegyéhez 110 C° hőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 2,47 g diíenilbrőmmetán 6 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióéi egyet további keverés közben, 5 óra hoszszat 125 C° hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyhez 100 ml benzolt és 100 .ml vizet adunk, amikor is kristályos termék válik ki. Rövid ideig állni hagyjuk, majd hidegen leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot 40 ml 40 ml kloroformban oldjuk és az, oldatot, 20 ml 30%-os vizes nátronlúggal kirázzuk. A kloroformos részt elkülönítjük, káliumkarbon áton szárítjuk és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A terméket a hidrokloridon keresztül tisztítjuk, majd a szokásos módszerekkel a szabad bázist állítjuk elő; az így kapott e/^-fenil-karbanMiloxi-tropin-Sö-benzhidriléter benzol és petroléter elegyéböl történő átkristályosítás után 154—156 C°-on olvad. 1,5 g 8ß-ianií-karbamoiloxi-tropin-3a-benzhidrilétert golyós csőben, 0,05 mm Hg-oszlop nyomású nagyvákuumban lassan hevítünk. 195 C° hőmérsékleten a megolvadt anyagban gázfejlődés: válik láthatóvá, •miközben a vákuum egyidejűleg 0,3 mm Hg-oszlopra csökken. Ezután 230—240 0° hőmérsékleten 0,15 mm Hg-oszlop' nyomás, alatt, színtelen olaj alakjában desztillál át, a 6/?-oxi-tropin-«-benzhidriléter, amely azután a hűtött szedőben kristályosan megdermed. A benzol és petroléter elegyéböl átkristályosított termék olvadáspontja 132—134 C°. A 6^-oxi-tropiin-3«^benzhidríléterrel .(amelyet 6^-^acetoxi-tropin-Sa-benzhidriléterből állítottunk elő etanolosí nátronlúggal való elszappancsítás útján, a 2. példa szerinti módon) kevert termék nem mutat olvadáspont-depressziót. A további reakciókat ugyanolyan módon folytatjuk le, amint ezt a 2. példában leírtuk. A végtermékként kapott szkopin-beinzhidriléter-hidroklorid 212—214 C°-on, bomlás közben olvad. 5. példa: Szkopin-benzhidriléter (6,7/í -epoxi-trapin-3a'-benzhidriléter). , 3,0 g 3a,6/?-dioxitropán és 1,0 g nátriumkarbo nát keverékéhez 110 C° hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 9,4 g difenilbrómmetán 6 ml vízmentes benzollal készített oldatát, állandó keverés közben. Ezután az elegyet. 5 óra hosszat 125 C° hőimérsékleten tartjuk, miközben laissan kemény massza képződik. Lehűlés, után a reakcióelegyhez 100 ml vizet és 100 ml benzolt adunk és jól összerázzuk. Az ilyen oldószerkeverékben nem oldódó kristályos, részt, amely 6/'-oxi-tropin-3a-benzihidriléter-hidrobromidból áll, leszűrjük és metanol-éter elegyből átlkristályosítjuk. Az, így kapott termék 237—239 C°-on, bomlás köziben olvad. A hidroforomidból ismert módszerekkel állítjuk elő a szabad bázist. Ez benzol és petroléter elegyéből átkristályosítva 134—135 C°-on olvad. A 6,ő-acetoxi-tropinból difenilbrómmetánnal való. reagáítatás és ezt követő elszappanosítás. útján kapott készítménnyel kevert állapotban meghatározott olvadáspont nem mutat depressziót. A fentiek során kapott szűredékből (a benzolvízelegyből) a szokásos feldolgozási módszerekkel nyerhetjük az. izomer 3a-oxi-troipin-6^-benzhidrilétert, amely aceton és petroléter elegyéböl átkristályosítva 146—143 C°-on olvad. A metanol és éter elegyéböl átkristályosított h'drobromid 217—219 C°-on, bomlás közben olvad. A 6/5-oxi-tTopin-3a-b.enzhidírilétert a 2. példában leírt .módon reagáltatjuk tovább. A végtermékként kapott szikopin-benzhidriléter-ihidroklorid 212—214 C°-on, bomlás ködben olvad. 6. példa: • N-etil-nor-szkopinnbenzhidriléter (N-e'til-6,7/?-epoxi-nortropin-Sa-'benZhidriletier). 150 g acetoindikarbonBav, 82 g etilamin-hidroklorid és 340 g nátriumacetát 10 000 ml vízzel készített oldatához almásávalialdehid vizes sósavas oldatát adjuk; ez: utóbbi oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 88,0 g 2,5-dietoxi-3-oxi-tetrahidrofuránt 2000 ml 0,1 n vizes sósavoldattal hidrolizálunk. Az. elegy pH-értékét tömény sósavval 4,0-ra állítjuk be, majd 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, aminek során nemsokára széndioxidfejlődés tapasztalható. A reakcióidő' befejezte utam az oldat pH-értéike kb. 5,0-ra való emelkedését tapasztalhatjuk. Ezután, a sötétbarna színű oldathoz keverés közben 2,5 kg káliumkarbonátot adunk, majd több adag, összesen 4000 ml kloroformmal extraháljuk, Vibrom-extraktorban. Az, egyesített kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 0,8 mm Bg-oszlop nyomás 'alatt desztilláljuk, amikor is a N-etil-6jS-oxi-nortropinon 100—112 C° közötti hőmérsékleten sárgás olaj alakjában desztillál át. A desztillátumot további tisztítás céljából benzol és petroléter elegyéböl átkristályosítjuk vagy vákuumban szublimáljuk. A kloroform ledesztillálása után kapott maradékot közvetlenül — tehát vákuumi alatti desztilláció nélkül — is kristályosíthatjuk benzol és petroléter elegyéböl. A kapott termék olvadáspontja 94—96 C°. 5,0 g N-etil-#-oxi-nortropinont 30 ml vízmentes piridinben és 20 ml ecetsavanhidridben oldunk, majd az, oldatot 48 óra hosszat szobahőrnérsék-
