147099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkönyvi előírás követelményeinek megfelelő minőségű oxitetraciklin dihidrát előállítására oxitetraciklin-hidroklorid vizes oldatából
0 Megjelent: 1960. június 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.099. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — FE—413. ALAPSZÁM Eljárás gyógyszerkönyvi előírás követelményeinek megfelelő minőségű oxitetraciklin dihidrát előállítására oxitetraciklin-hidroklorid vizes oldatából Feuer László vegyészmérnök és Szőke Sándor vegyészmérnök, Budapest A bejelentés napja: 1958. augusztus 1. Az oxitetraciklin dihidrát készítése eddig ismert irodalmi eljárások szerint két módon történhet, Az első módszer . szerint, amely gyakorlatban elterjedt, vizes közegben oxitetraciklin hidroklorid oldatból lúggal (nátriumihidroxid, káliumhidroxid) csapják ki az oxitetraciklin dihidrátot. A másik módszernél oxitetraciklin dinátriumsót képeznek vizes közegben és savval kicsapják az oxitetraciklin dihidrátot. Ez a módszer az oxitetraciklin lúgérzékenysége miatt csak elvi jelentőségű. Eddig a gyártás során nálunk is az első módszer szerint jártunk el. Az; ilyen módon nyert termék színe azonban sarzsonként különböző, ugyanis az oxitetraciklint indikátorszerűen színt változtató festékek szennyezik és mivel 0,1 pH pontossággal a kicsapás a gyártás során nem valósítható meg, a végtermék különböző színű. A helyi túllúgosítás miatt bomlás is bekövetkezik és a bomlástermék viszont rontja a végtermék minőségét is. Minőségi szempontból az eddigi termékeink (szín és vastartalom) nem voltak megfelelőek. A gyártás rendelkezésére álló készülékek miatt is az oxitetraciklin hidroklorid vizes oldat sok vasat tartalmaz, ezt kicsapás előtt Selecton B2-vel kezeljük és a vasionok komplexbe vitele után csapjuk ki a készterméket, Az új minőségi követelményt nem tudjuk elérni az eddigi lúgos kiesapásos módszerrel, mivel a vastalanítás csak savas vizes közegben történhet, a lúgozás során a Selecton B2 vaskomplex vegyülete elbomlik és vashidroxid keveredik a kristályosodó végtermékbe. Vizsgálataink eredménye szerint az így. nyert termékek vastartalma a megengedett 50 y/g érték felett volt, és ugyanazon sarzson belül a vasszennyezés menynyisége mintánként is változott. Ez utóbbi eredmények igazolják a vasszeninyeződési lehetőséget lúgos kicsapás esetén, Selecton B2 használata mellett. Ezek után vasmentes, egyforma sárga színű oxitetraciklin dihidrát kinyerése céljából kísérleteinket savas-lúgos kiesapásos módszerek elkerülésével végeztük. A kinyerendő oxitetraciklin vizes közegben van jelen, oxitetraciklin hidroklorid, vagy oxitetraciklin dinátriumsó formájában. A szabad bázis kinyerésére egy módszert találtunk, kísérleteink meglepő1 eredményei szerint, A szabad bázist saves lúgadagolás nélkül nyertük ki oly módon, hogy a közeg pH-ját puffer hatású anyag adagolásával toltuk el az oxitetraciklin bázis kristályosodási pH-jára. Pillanatszerűen lezajló reakcióban képződött a kristályos amfoter oxitetraciklin dihidrát. Célszerűen, kísérleteinkben ammóniumacetátot használtunk a pH, a melléktermék, a keletkező anyag színe, izzítási maradéka, kisózó hatása miatt. Egyéb kísérletekben használt pufferoló anyagok ezm szempontjából megfelelő terméket adtak. (Ammóniumcitrát, ammóniumkarbonát.) A keletkező termék szuszipenzációjának pH-ja több száz kiló késztermék legyártása után egyöntetűen 6—6,2. Hamutartalma kisebb, mint 0,1%. Színe sárga, kristályosítási anyalúg oxitetraciklint nem tartalmaz. A módszer mint nagyüzemi eljárás, igen előnyös, mert a pH automatikusan beáll, minden kicsapásnál egyforma, elkerüli a túlsavazás és túllúgosítás okozta veszteséget, egyenletes, kiváló minőségű végterméket biztosít. A puffer-hatással elérhető a hatóanyag speciális kicsapódása, a terméket kísérő szennyeződések oldatban maradnak. A pufferrel történő végtermék-kicsapás a minőség szempontjából jelent még egy igen figyelemre méltó előnyt, Lúgoldattal történő végtermék-kicsapás esetén ugyanis a becsurgatás környezetében az oldat átmenetileg átlúgosodik. Lúgos közegben az; oxitetraciklint kísérő indikátorszerű festékanyagok vörösbarna színű festékekké alakulnak, melyek a kicsapódó végtermékre adszorbeálódnak és azt jelentősen színezik. A lúgos pH megkerülésével viszont az erősen színező festékanyagok képződésére nincs mód és a kicsapódó késztermék színe szebb. Példák: 1..1000 ml 10%-os oxitetraciklin hidroklorid vizes oldathoz 60 g kristályos ammóniumacetátot
