146988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hioszciamin előállítására

O Megjelent: 1960. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.988 SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY — EE—661. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás Hioszciamin előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: dr. Fodor Gábor akadémikus, Rákóczi József vegyész A bejelentés napja: 1959. április 27. A hioszciamin, az atropin optikailag aktív módosulata, a növényvilágban balraforgató antipod alakjában jelenik meg. Előállítása kizárólagosan különiböző növényekből (pl. Duboisia, Atropa, Datura, stb.) extrakció útján történt. Kivétel nélkül minden leírás számot ad arról, hogy e művelet közben jelentős mértékben racemizálódás megy végbe, ennek következtében a hioszciamint tetemes mennyiségű atropin kíséri. Miután a hioszciamin fiziológiás hatása az atropinénak kétszerese, több évtizede foglalkoznak az atropin gazdaságos rezolválásával, avagy azon kísérleti körülmények megkeresésével, amelyek mellett a természetes hioszciamin nem veszít optikai — és ezzel fiziológiás aktivitásából. M. Barrowcliff, F. Tutin (J. Cham. Soc. 95. 1909., p. 1966) cikkében brómkámforszulfonsavval megoldotta ugyan az atropin-rezolválás tudományos kérdését, azonban a rezolváló ágens nehezen regenerálható és nehezen tisztítható volta miatt, továbbá, mert az elválasztás korántsem bizonyult tökéletesnek, ez a módszer ipari alkalmazásra a mai napig nem került. Az optikailag aktív hioszeiaimin közvetlen szintézisére irányuló eredményes kísérletekről a szakirodalom ugyancsak nem ad számot. Ismeretes ugyan Amenomüya cikke (Archiv der Pharmazie 240, 1902, p. 498), melyben a tropinnak optikai• la'k aktív tropasavval történő közvetlen észteresítéséről számol be, 17,7%-os hozammal. Ezt az eljárást azonban még ilyen alacsony termelési eredménnyel sem sikerült reprodukálni. Úgy találtuk, hogy a hioszciamint jó hozammal kaphatjuk, ha tropint, célszerűen annak halogénhidrogén sóját, balra forgató aciltropasavhalogeniddel magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakció során kapott acil-hioszeiamint dezacilezzük. A reakcióhoz célszerűen a tropin sósavas sóját használjuk és azt acetiltropasavkloriddal 100 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott reakciótermékből az acetilosoportot híg ásványi savval eltávolítjuk. Az eljáráshoz felihasznált balra forgató tropasavat igen előnyösen a 146 013 ljstr. sz. magyar szabadalom szerint racem tropasavból állíthatjuk elő akként, hogy D-(—)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol bázissal diasztereoizomer sópárt képezünk, azt kristályosítással szétválasztjuk, majd az optikailag aktív sót elbontjuk. Példa: 199,2 g 1-tropasavhoz egyszerre hozzácsurgatunk 180 g acetilkloridot egy, visszafolyó hűtővel, gázelvezetővel, betöltőtölcsérrel ellátott, háromnyakú gömblom'bikban. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 55—60 C°-on tartjuk. Ezután 180 ml absz, benzolt és 288 g tionilkloridot adunk hozzá és továbbra is 60 C°-on 'tartjuk 2,5 órán át. Vízsugárvákuuimban 4—5-szöri 200 ml benzolrészletek hozzáadagolásával eltávolítjuk a tionilkloridot 60—80 C° között, végül 10—15 mm nyomáson szívatjuk még 5—6 percig. A maradék 1—2 cseppnyi próbájának KMnÜ4-al való oxidáció után báriumkloriddal nem szabad zavarosodnia. Gyengén sárga színű 1-acetiltropásavkloridot kapunk; súlya 272,4 g. Ezután 214 g tropinhidrokloridot adunk a fenti acetiltropasavkloridhoz és lassan (kb. 1/2 óra alatt) 80—85 C°-ra melegítjük, olaj fürdőn. Az ömledéket 2 órán keresztül ezen a hőfokon tartjuk. Eközben eósavgáz távozik el belőle. Két óra eltelte után 50—55 C°-ra hagyjuk hűlni és 960 ml deszt. víz és 48 ml cc HCl elegyébe öntjük. 24 órán át állni hagyjuk, majd 2><200 ml CHClß-al extraháljuk az el nem reagált tropasavat. A vizes oldathoz 250 ml CHCl3-ot adunk, majd 1200 ml vízben oldott 480 g Na2CC>3 oldatával Mgosítjuk, keverés közben a felszabaduló bázist. Ha szükséges, derítjük az extraktumot, majd 30 mnven felére pároljuk. A 350—400 ml-nyi maradékot 800 ml benzinbe öntjük és gyorsan elkeverjük. Fehér kristályos