146857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-amino-benzoszulfo-2-amino-4, 6-dimetilpirimidin előállítására

* Megjelent: 1960. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.857. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — Cl—278. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás p-amino-benzoszulfo-2-amino-4,6-dimeül-pirimidin előállítására CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Piukovics Sándor üzemvezetőhelyettes, Karácsonyi Sándor üzemvezető, Esti Árpád művezető, dr. Forgács László kutatómérnök, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1958. július 5. P-amino-benzoszulfo-2-amino-4, 6-dimetil-pirimidin előállítására többféle eljárás ismeretes. Ezek közül az eljárások közül számos használja fel a szulfaguanidin, acetil-szulfaguanidin és acetil-aceton kondenzációját. Az acetil-szulfaguanidin felhasználásának hátránya, hogy a reakció befejezése után dezacetilezni kell a terméket, ami a le nem reagált acetil-szulfaguanidin bomlásával jár együtt. Ez megnehezíti azt, hogy a végterméket elég tiszta állapotban kapjuk. Használnak katalizátort is. A katalizátor használata csak szükségtelen szennyezéseket eredményez. Katalizátor jelenlétében dolgozik a 145 238 lajstromszámú magyar szabadalom is. Ennek a szabadalomnak még hátránya az is, hogy a reakciót nyomás alatt folytatja le. Atmoszférikus nyomáson katalizátor nélkül is leírták ezt a reakciót. (Rose and Swain: J. Chem. Soc. London, 1945. 6896). Itt azonban igen nagy acetil-aceton felesleget kell használni. Acetil-aceton felesleg nélkül atmoszférikus nyomáson dolgozik az U. S. 2 521 097 sz. szabadalom is. Itt oldószer hiánya miatt a reakció hőfoka szükségszerűen magas, ami bomlásokhoz vezet és a le nem reagált acetil-acetont is csak vízgőzzel, majd két további desztillációval tudják regenerálni. Jelen találmányunknak az a megállapítás az alapja, hogy a szulfaguanidin és cetil-aceton reakciója 80—90 C fokon katalizátor nélkül igen jó kitermeléssel végbemegy. Megfelelő oldószerben atmoszférikus nyomáson végezve el a kondenzációt elkerüljük, a bomlástermékek keletkezését és rendkívül tiszta terméket kapunk. Sőt ilyen módon járva el, lehetséges a le nem reagált szulfoguanidinnek és acetil-acetonnak kvantitatív regenerálása. Eljárásunknak egy előnyös kiviteli módja az, hogy szulfaguanidint és acetil-acetont 96 fokos, vagy abszolút alkohol, ,vagy más alkalmas oldószer jelenlétében ikb. 36 órán keresztül forralunk, ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, s a kivált p-amino4>enzolszulfö-2-amino-4, 6-dimetil-pirimidint elkülönítjük. A szűrletből az alkohol ledesztillálása után regeneráljuk az aicetil-acetont oldószerrel, majd savas tisztítás után forróvízzel elválasztjuk a még kinyerhető p^ammo-benzolszulfo-2-aímino-4-6-dÍ!metil-pirimidintől a szulfaguanidint. Példák: 1. 100 g szulfaguanidint 47 g 100%-osnak megfelelő (kb. 65%-os technikai) acetil-acetonnal és 80 g 96 fokos alkohol oldatában légköri nyomáson visszafolyó hűtő alatt 36 órán keresztül forralunk. Ezután 40 g 96 fokos etanollal elkeverjük és szobahőfokra lehűtjük. A kivált p-amino-benzolszulfo-2-amino-4,6-dimetil-pirimidint leszűrjük és 80 g 96 fokos alkohollal mossuk. A kapott 69 g fehér kristályos termék olvadáspontja 197 C°, mely további feldolgozás nélkül gyógyászati célra alkalmas. A szűrletből (melyet a rnosóalkohollal egyesítettünk) az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot 40 g benzolban 40 C°-on oldjuk, majd ehhez 50 ml 10%-os kénsav oldatot adunk és 4 órán át keverjük. Elválasztás után a benzolos oldatból a benzolt eltávolítjuk és igy 14 g acetil-acetont regenerálunk, melyet a következő reakcióban újra felhasználhatunk . A kénsavas oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 4 g szén hozzáadásával hidegen derítjük, majd 95 C fokra felmelegítjük és 2 n nátronlúggal 6,5 pH-ra állítjuk be. Hűlés után a kivált szulfaguanidint és p-amino-benzolszulfo-2-amino-4,6-dimetil-pirii

midint leszűrjük. Ezt 440 ml vízben 2 órán keresztül főzzük, majd forrón szűrjük. Az oldhatatlan p-amino-benzolszulfo-2-amino-4,6-di:metil-pirimidin súlya szárazon 8 g, olvadáspontja 195 C fok. A szűrletből kiváló szulfaguanidin súlya szárazon 30 g. A kitermelés szulfagnanidinra számítva 92,3%, acetil-acetonra pedig 84%.