146315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás konvallatoxin előállítására

c Megjelent: 1960. március 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.315. SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY —. GO—621. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás konvallatoxin előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Uskert Andor tud. munkatárs (85%). Csillag Ottóné technikus (15%) budapesti lakcsok A bejelentés napja: 1958. május 8. A konvallatoxint ilyet tartalmazó növényi részekből, különösen a májusi gyöngyvirág (Convallaria majális L.) leveleiből akként állítják elő, hogy a növényi részeket vizes közeggel kivonatolják, majd e kivonatból különítik el a hatóanyagot. Az oldatba kerülő aránylag kis mennyiségű konvallatoxin kinyerése a nagy mennyiségben jelen levő szennyező alkatrészek mellől azonban körülményes és az eddigi eljárásokkal csak rossz kitermeléssel oldható meg. A konvallatoxin kinyerése céljából javasolták az aktív szenes adszorpciót. (DRP 490, 648 és DBP 864, 312.) Ez azonban gyakorlatilag meg nem felelő eljárás, mert ha az aktív szénnel sikerült a konvallatoxint jól megkötni, akkor az — mint az irodalom is megállapítja — a szénről igen nehezen eluálható. (K. H. Boltze és R. Lauf ke: Arch: Pharm. 290—62. 419. 1957.) Ezért mások javasolták a drog vizes kivonatának alkohol-kloroform azeotróp eleggyel történő kivonatolását. (R. Tschesche és S. Seehofer: Chem. Ber. 87. 1108. 1954., valamint K. H. Boltze és R. Lauf ke': idézett közlemény.) A megoszlási egyensúly azonban erősen a víz oldalán van, miértis ez hosszadalmas és nem gazdaságos megoldás, a kapott termék pedig további erőteljes tisztításra szorul. Ügy találtuk, hogy konvallatoxint jó hozammal, egyszerű módon, nagy tisztaságban nyerhetünk ki a növényi részek vizes kivonatolásával kapott oldatból, ha úgy járunk el, hogy a vizes kivonatot vizzel nem elegyedő alkohollal, előnyösen butilalkohollal kivonatoljuk, az alkoholt legalább részben lehajtjuk, majd a besűrített kivonatot klórozott szénhidrogénnel, előnyösen kloroformmal hígítjuk, a csapadék alakjában kivált szennyezéseket elkülönítjük, az oldatot megsavanyított, célszerűen 3—5 pH-értékre beállított vízzel kivonatiljuk, a savanyúvizes kivonatot gyengén meglúgosítjuk, célszerűen 8—9 pH-értékre állítjuk be, vízzel nem elegyedő alkohollal kivonatoljuk és az így kapott alkoholos kivonatból a konvallatoxint önmagában ismert módon, pl. az alkohol lehajtásával kinyerjük. A fenti eljárással a szerves oldószerbe jutó szennyezések nagy részét már az első lépésben sikerül kiküszöbölni. A színezőanyagok további tekintélyes részét pedig a következő lépésben kétszeres fáziscserével küszöböljük ki oly módon, hogy a szerves oldószer kivonatolására megsavanyított vizet használunk, majd ennek i-nyhe lúgosítása után visszük vissza szerves oldószerbe a hatóanyagot, mert megfigyelésünk szerint a konvallatoxin egyaránt jól oldódik savanyú, semleges és lúgos vízben, a színezőanyagok azonban savanyú vízben rosszul, lúgos vízben jól oldódnak Ilyen módon elérjük, hogy a nyers konvallatoxint tisztán és jó hozammal kapjuk. Vízzel nem elegyedő oldószerként használhatunk butil, amilalkoholt, vagy ezek keverékét is. Klórozott szénhidrogénként előnyösen kloroformot használunk, de használhatunk pl. triklóretilént is, vagy olyan oldószer-elegyeket, melyek legalább 50%-nyi mennyiségben klórozott szénhidrogént tartalmaznak. A nyers konvallatoxiiiból, melyet előnyösen az alkoholos oldatból az alkohol lehajtásával kapunk, vízből történő átkristályosítással kristályos konvallatoxinhoz juthatunk. Jobb kitermelést és tisztább terméket kapunk azonban, ha akként járunk el, hogy nyers konvallatoxint szerves oldószerben, előnyösen alkohol-aceton elegyben oldjifk és azt önmagában már ismert módon (pl. fullerfölddel vagy alumíniumoxiddal) derítjük. A derített oldatból az oldószert lehajtjuk és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Példa: Egy kg szárított, őrölt gyöngyvirág levelet 16 1 vízzel 24 órán át áztatunk; ólomacetát oldat hozzáadása után leszűrjük és kipréseljük. A szűrt oldatot ólommentesítjük és 10 1 butilalkohollal kivonatoljuk. A szűrt kivonatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk, majd 1 liter kloroformmal erélyes keverés közben felhígítjuk. A kivált pelyhes csapadékot leszűrjük, a kloroformos oldatot több részletben, összesen 500 ml borkősavval