146022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin citrát-só előállítására
(P Megjelent: 1960. január 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.022. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — FE-395. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás oxitetraciklin citrát-só előállítására CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Feuer László vegyészmérnök, Szőke Sándor vegyészmérnök, Szentmiklóssy Péter vegyészmérnök A bejelentés napja: 1958. április 14. Az ember- és állatgyógyászatban a különböző infekciók oxitetraciklinnel való kezelése során gyors felszívódású, magas vérszintet biztosító készítményekre van szükség. A szervezetben jelenlevő kalcium, vas és egyéb fémionok az antibiotikum felszívódását az eddig ismert oxitetraciklín-sók alkalmazása esetén akadályozzák, ugyanis a tetraciklinekkel komplex vegyületet képeznek. Ezek a komplex vegyületek a béltraktusból nem szívódnak fel. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy komplexképző anionok jelenléte megakadályozza az antibiotikumból és a fémionokból a komplex vegyület keletkezését, és így a tetraciklin a bélben teljesen felszívódik. Azt találtuk, hogy a szervezetben gyorsan felszívódó, az eddig ismert oxitetraciklin származékoknál magasabb vérszintet hosszabb ideig biztosító új oxitetraciklin-sót állíthatunk elő, ha oxitetraciklint vagy annak valamely sóját citromsavval, illetve sójával reagáltatunk. A találmány szerint előállított új só kristályos, sárga anyag, melynek jellemző tulajdonságai a következők: Olvadáspont 197—202 C° Hatóanyag 85,7 Hamu2 o 0,08% [a]D = —188-tól -—191 (m/10 citromsavban) Nitrogén-tartalom 4,9 % A termék vízben, metanolban, propilénglikolban oldódik, aceton, etanol gyakorlatilag nem oldja. Metanolos oldata szobahőfokon, levegő jelenlétében 48 óra alatt nem változik. A kristály 90C°-on egy óra alatt szín- és hatóanyagtartalom változást nem mutat. Találmányunk szerinti eljárás foganatosításakor kiindulási anyagként oxitetraciklint, vagy annak valamely sóját alkalmazhatjuk. Pl. oxitetraciklin bázis, oxitetraciklin hidroklorid, oxitetraciklin foszfát stb. Igen előnyös kiindulási anyagként az oxitetraciklin kalciumklond kettőssó használata. A reakció másik komponenseként citromsavat, vagy valamely szerves, vagy szervetlen citrát-sót alkalmazunk. A reakciót oldószerben célszerű véghezvinni. Erre a célra vizet, vagy szerves oldószereket alkalmazhatunk. Különösen előnyös alkoholok (pl. metanol) használata. A termék a közegből a reakció lezajlása után kiválik, ill. abból megfelelő oldószerrel, vagy oldószerkeverékkel kicsapható. Nem szükséges a kicsapó oldószer, ha a reakcióelegybe jól oldódó kisózó anyagot adunk, célszerűen még a reakció lezajlása előtt. Metanol használata esetén igen előnyös kalcíumklorid adagolása, mely az oxitetraciklin-citráttal nem válik ki, úgyhogy a termék hamumentes és gyakorlatilag klorid-mentes. Az alábbi példák részleteket közölnek eljárásunk néhány kiviteli módjáról: Példák: 1. 50 g amfoter oxitetraciklint feloldunk 150 ml 10% kalciumkloridot tartalmazó metanolban. Az oldatot szűrjük, majd a szűrlethez 25 g citromsavat tartalmazó, telített metanolos citromsavoldatot csurgatunk. A reakció elegyet 10—12 órán keresztül keverjük és hűtjük. A kivált kristályos terméket nuccsoljuk, 50 mi abs. etanollal mossuk, majd 50 C-°on vákuumban szárítjuk. Az oxitetraciklin-citrát 40 g, amely 880 (IE) mg oxitetraciklint tartalmaz. Olvadáspontja 198 C° (bomlik). Izzítás után visszamaradó hamu: 0,1%. 2. 5 g OTC bázist szuszpendálunk 15 ml metanolban és 3 g szilárd citromsavat keverünk bele.
