145907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos helyettesítésű ftalazonok előállítására
2 145.907 ftalazont először vizes vagy alkoholos alkálilúg hozzáadása útján alkálisóvá alakítjuk, majd ezt a szokásos módon elkülönítjük és azután a fentebb említett oldószerékben szuszpendálva reagáltatjuk keverés és hevítés közben a halogénalkiiaminnal. A reakciótermék feldolgozása a szokásos módon történik, pl. oly módon, hogy a reakcióoldatot híg nátriurnlkarbonátoidiattial és telített konyhasóoldattal átmossuk, vagy pedig híg savval vesszük fel a képződött bázisos belyettesítésű ftalazont, alkáli hozzáadása útján kicsapjuk a szabad bázist, és ezt vízzel nem keveredő oldószer, pl. éter vagy benzol segítségével kivonatoljuk. A végtermék tisztítása vagy vákuumdesztilláció útján, vagy pedig erre alkalmas sókká való átalakítással történhet. A szabad bázisok fcvaternér Siókká is átalakíthatók a szokásos módszerekkel. A kiinduló anyagként alkalmazott ftalazonok vagy már ismert vegyületek, • vagy pedig ismert módszerekkel, pl. o-benzoilbenzoesav, m-toluil-obenzoesav, bemzalftalid,. pnklórbenzalftalid, p-metoxibanzalftalid vagy naftobenzalftalid hidrazinnal való kondenzációja útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított, az irodalomban eddig nem ismertetett vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek elsősorban hisztaminolitikus, smpazmolitikus és helyi érzéstelenítő hatásukkal tűnnek ki. Főként az új vegyületek nagyfokú specifikus és tartós aintihisztaminhatása érdemel figyelmet. Ezek a vegyületek szerkezetük szempontjából messzetmenően eltérnek a más ismert hasonló hatású vegyületektől, és így a nagyhatású aintihisztaminok egy új típusát képezik. Alkalmazhatók ezek az új vegyületek depot-hatású penicillinsók előállítására is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelét az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 23,6 súlyrész énbenzilftalazon és 5,6 »r. káliumhidroxid 200 térfogatrész vízzel és 50 térfogatrész alkohollal készített oldatát szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal mossuk, majd 110 C° hőmérsékleten 'megszárítjuk. Az ily módon kapott 4-benzilftaliazon-kál'iumsóból 14,8 súlyrészt 75 tfr. toluolban szuszpendálunk, majd kb. 90 C*> hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 8,2 sr. #-dietilamino-etilkloridot, és élénk keverés közben néhány óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után 100 tfr. vizet adunlk az elegyhez, majd a vizes réteget elválasztjuk a toluolos rétegből, és az utóbbit vízzel, majd 3%-os nátriumkarbonátoldattal kirázzuk. Ezután a toluolos réteget megszárítjuk és a tokióit ledesztilláljuk; 15,1 sr. 2-(/?-dietilamimoetil)-4-be(raziil-l-ftalazont kapunk .amelynek forrpontja 0,1 mm Hg-oszlop nyomáson 208—214 C°; hidrakloridjának olvadáspontja 142—143 C°. Hasonló módon állíthatjuk elő a 4^benzilftalazon káliumsójából és ^-dimetilamiinoetilkloridból kiindulva a 2-(^~dimetiilamino'etil)-4-benziil-l-ftalazont, amelynek forrpontja 0,3 mm Hg-oszlop nyomáson 2,15—222 C°; hidroklioridjánaik olvadáspontja 178 C°. A bázis jódmetilátja 200 C°-on olvad. Hasonló módon állíthatunk, elő továbbá 24,3 sr. 4-benizilftalazon-kálisóból és 13 sr. 1-dimetila,miino-3-klórpropánból kiindulva 20,6 sr. 2-(3'-dimetilaminopropil)-4-benzil-l-ftalazont, amely 0,5 mm Hg-oszlop nyomáson 218 C°-on forr; hidrokloridjának olvadáspontja 173—174 C°. 2. példa: 22,2 sr. 4-fenilftalazont szuszpendálunk 300 tfr. toluolban, majd hozzáadunk 10 sr. finoman porított nátriumamidot, és az elegyet keverés közben lassan melegítjük, amíg az ammóniafejlődés be nem fejeződik és az elegy hőmérséklete 90 C°-rs nem emelkedik. Ezután 1 / 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 15 sr. ß-diietilaminoatillkloridot, és még néhány óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot leszívatjuk, majd telített konyhasó-oldattal kétszer átmossuk, és nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 18,6 sr. 2-(/?-dietilaminoeül)-4--fenil-1-ftalazant kapunk, amely 0,5 mm Hgoszlop nyomáson 225—230 C°-ion forr; hidroklorid járnak olvadáspontja 198 C°. Hasonló módon állíthatunk elő 30,4 sr. 4-p4dórbenzil-ftalazonból (amelynek olvadáspontja 218 C°, és amelyet p-klór-fenilecetsav és ftálsavanhidrid nátriumacetát jelenlétében való reagáitatása és ia kapott 150 C° olvadáspontú p-klórbenzalftalid hidrazinnal való kondenzációja útján állítunk elő) és 16,7 sr. ß-dimetilaminoetilkloridbol 26,3 sr. 2-(/?-dimetilamiinoetíil)-4-p-Mórbenzij-lfitalaziont, amely 0,2 mm Hg-oszlop nyomáson 215—220 C~on forr; hidrokloridjániak olvadáspontja 248 C°. Ugyanígy állítunk elő 4Hp-propoxibenzil-l-ftalazonból (op. 190 C°; előállítva p-propoxi-fenilecetsav és ftálsavanhidrid nátriumacetát jelenlétében lefolytatott reakciója, majd a kapott 99—100 C° olvadáspontú p-propoxibenzalftalid hidrazinnal való koindenzálása útján) és /5-dimetilaminoetilkloridból a (/? -diimetilaminoetil)-4-piropoxibenzil-1-ftalazont, amelynek hidrakloridja 142 C°-on olvad. 3. példa: 26,6 sr. 4-p-metoxibenzil-ftalazont (op. 196 C°; előállítva p-metoxi-fenilecetsav ftálsavanhidriddel niátriumacetát jelenlétében lefolytatott reakciója, és a kapott 148 C°-on alvadó metoxibenzalftalid hidrazinnal való kondenzációijia útján) 400 tfr. toluollal és 20 sr. ß-dimetilaminoetilklorid-hidrokloriddal elegyítünk, majd az elegyhez 40—50 C hőmérsékleten, keverés közbein 13 sr. porított nátriumiamidoit adunk, és utána az elegyet visszacsepegő hűtő alatt néhány óra hosszat forraljuk. A reakció befejezte után az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, a vizes réteget a toluolos rétegtől elválasztjuk, és ez utóbbit híg sósavval kirázzuk. A toluolból szárítás és az oldószer ledesztillálása után váitozatlanul maradt kiinduló anyagot nyerhetünk vissza. A sósavas oldathoz nátriumhidroxidot adunk, és a kivált bázist éterben felvesszük. Az éter szárítás és tedeszitillálás után 23 sr. 2-(/?-dámetilaminoetil)-4-p-'metoxibenzil-1-ftalazont kapunk, amelynek forrpontja 0,2
