145632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridincetilhalogenidek visszanyerésére tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgjaiból

"' Megjelent: 1959. november 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.632. SZÁM 12. p, 1—5. OSZTÁLY — GO—580. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás piridincetilhaíogesiicSék visszanyerésére tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgjaiból Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Gyimesi József 50%, Senkariuk Vladimir 15%, Losonci Györgyné 10%, Kasszán Béla 10% és Feuer László 15% A bejelentés napja: 1957. június 11. Az oxitetraciklin, a klórtetraciklin, a brómtetraciklin és a tetraciklin alkotják a tetraciklin antibiotikumok csoportját. Ezek az egymáshoz kémiailag közelálló vegyületek amfoter karakterűek és mind savakkal, mind pedig bázisokkal sókat - alkotnak. A savakkal alkotott sók közül különösen a hidrpkloridolk fontosak, mert gyógyászati célra felhasználhatók és amellett a tisztítás közbenső termékeiként is alkalmazhatók. Így pl. a klórtetraciklin és az oxitetraciklin előállításában a kristályos hidroklorid előállításának különösen nagy szerep jut. Az oxitetraciklin egyik előállítása a kvaterner „ammóniumsók segítségével történő lecsapása változó összetételű -termékhez vezet, amely lényegében az oxitetraciklinnek kvaterner ammóniuimbázissal és földalkálifémmel alkotott vegyes sója. Ebből a csapadékból sósavas metanol segítségével az antibiotikum hidrokloridja 'nyerhető és a kvaterner ammóniumvegyület kloridja. Az antibiotikum hidrokloridjának további tisztítása vezet a gyógyászatban is alkalmazható termékhez. A nyers hidroklorid előállításánál azonban számottevő mennyiségű kvaterner ammóniumsó, jelen esetben piridincetilklorid marad a kristályosítási anyalúgban. Ez a körülmény egyrészt megnehezíti az anyalúglban még jelenlevő oxitetraciklin elkülönítését, másrészt nagyban emeli az oxitetraciklin feldolgozási költségeit a piridinicetilbroimid tekintélyes ára és évi több tonnás felhasználása következtében. Az oxitetraciklin-mentesített kristályosítási anyalúgok klórozott szénhidrogének (pl. kloroform, széntetraklorid) és butanol mellett tartalmazzák a piridineetilikloridot, mely a sósavas metanolos kristályosításnál keletkezett az eredetileg piridincetilbromid alakjában bevitt kvaterner sóból. Ezenkívül az anyalúgok tartalmaznak még a fermentálásból származó növényi olajat, vizet és egyéb ismeretlen összetételű színező szennyezéseket, úgyhogy barnás-fekete színűek és szirupszerű konzisztenciájúak. Az anyalúgokból .»eddig csupán a könnyen lehajtható oldószereket nyerték' vissza. Meglepetésünkre azt találtuk, hogy a sok szenynyezést tartalmazó előbb említett összetett anyagkeverékből a benne levő mintegy 20—30% menynyiségű piridincetilhaloid tekintélyes részét aránylag egyszerű módon Vissza tudjuk nyerni. A találmány értelmében a piridincetilhalogenidekkel leválasztott tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgjából a piridincetil halogenidet akként nyerjük vissza, hogy a tetraciklin antibiotikumok kristályosításánál nagymértékben megsavanyított anyalúg savasságát letompítjuk, annak pH értékét előnyösen 4,5—5,5 értékre állítjuk be, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel összekeverjük, és az oldószert tartalmazó fázist a vizes rétegtől elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk GS' cl desztillálási maradékból a piridincetilhalogenidet annak oldószerével kivonatoljuk. Az oldószer lehajtása után visszamaradt anyalúg maradékból a piridincetilhalogenidet kinyerhetjük úgy, hogy az anyalúg maradékot zsíroldószerben, előnyösen tetraklóretánfoán, kloroformban, benzolban, vagy széntetrakloridban feloldjuk, majd a piridincetilhalogenidet rosszul oldó zsíroldószer, pl. benzin hozzáadásával (a piridincetilhalogenidet) az oldatból kicsapjuk és pl. szűréssel elkülönítjük. Az oldószer lehajtása után Visszamaradt anyalúg maradékból a piridincetilhalogenidet úgy is kinyerhetjük, hogy az anyalúg maradékot vízzel, vagy híg vizes alkohololdattal kioldjuk. Az így kapott vizes oldatokat közvetlenül felhasználhatjuk a tetraciklin antibiotikumok elkülönítésére erjesztéses oldatokból. A tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgja savasságának csökkentésére előnyösen nátronlúgot alkalmazunk, de használhatunk egyéb