145440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szolaszodinak 5,16-pregnadien-3-béta-ol-20-on-acetáttá történő lebontására
Megjelent: 1959. november 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.440. SZÁM ^J****$AÍ ^ í K*nyvtér 12. o. 25. OSZTÁLY — GO—581. ALAPSZÁM \äfeUjo©H* é ; Eljárás szolaszodinnak ^316 -pregnadien-3/?-ol-20-on acetáttá történő lebontására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Bite Pál és dr. Tuzson Pál A bejelentés napja: 1957. június 11. A szolaszodinnak Jr> > 16 -pregnadien-3 ß-ol-20-onacetáttá történő1 lebontását Sato (Sato, Miller, Mosettig: Am. Soc. 73, 5009 (1951.), Tuzson (Akadémiai doktori disszertáció, 1954.), Bite, Tuzson (144.231 lajstromszámú magyar szabadalom), Magyar, Tuzson (144.047 lajstromszámú magyar szabadalom) közölték. Sato és munkatársai a szolaszodint ecetsavanhidriddel acetilezték és egyben izomerizálták, a kapott terméket jégecetben Cr03-dal oxidálták, az oxidálás nyerstermékét metanolos káliumhidroxiddal hidrolizálták, majd kromatografálták és végül a 3-as helyzetű hidroxil újra acetilezésével megkapták a pregnadienolon-acetátot. Termelési adatot nem közöltek. Tuzson, Bite és Magyar az acetilezést piridinben végezték ecetsavanhidriddel, az acetilezés nyerstermékét izomerizálás céljából jégecetben forralták, majd ecetsavas közegben Cr03-dal oxidálták. Az oxidációs nyerstermékből kromatografálással, illetve savas forralással, illetve hőbontással közvetlenül megkapták a pregnadienolonacetátot. Szerzők szolaszodinra számítva 37—41%-os termelést adnak meg. Sato eljárását megismételve ennél lényegesen kisebb termelést kaptunk. Az eddig közölt eljárásoknál tehát az acetilezést ecetsavanhidriddel végezték. A szolaszodin lebontásának jó termeléssel történő megvalósítása igen fontos a szteroid gyógyszerek előállítása szempontjából. Azt találtuk, hogy a lebontást az eddigieknél lényegesen jobb termeléssel lehet megvalósítani, ha az acetilezést keténnel végezzük. A szolaszodinnak pregnadienolon-acetáttá történő lebontásánál, melynél a szolaszodint acetilezzük, az acetilezett terméket ízomerizáljuk, oxidáljuk, majd a 16-os szénatomon levő oldaliánc lehasításával a 16-os és 17-es szénatom között kettős kötést létesítünk, a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a szolaszodin acetilezését keténnel végezzük. így a ,dr,' li; -pregnadien-3 ^-ol-20-on.-acetátot szolaszodinra számítva mintegy 60%-os hozammal kaphatjuk. Az új eljárás műszaki haladást jelent nemcsak azért, mert a termelést jelentősen növeli az eddig ismert eljárásokhoz viszonyítva, ami a szolaszodin magas ára miatt igen fontos, hanem ugyanakkor az acetilezés költségeit nem növeli, mert a ketén olcsón nyerhető és a használt oldószer könnyen és teljesen visszanyerhető és újra felhasználható. Példa: 5 g szolaszodint feloldunk 100 ml kereskedelmi kloroformban és az oldatba 2 órán keresztül ketént vezetünk. A kloroformot vákuumban, célszerűen nitrogén áramban lepároljuk, a párlási maradékot 50 ml jégecetben oldjuk és az oldatot 2 óráig forraljuk. Bőszájú lombikba 30 ml jégecetet öntünk és szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük az előbbi oldatot és 2 g CrOs 3 ml vízben és 30 ml jégecetben készült oldatát. A kb. 15 perc alatt történő elegyítés után a reakcióelegyet még félóráig kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oxidációs elegyben maradt CrOg-ot etanol hozzáadásával redukáljuk. A redukció bekövetkezése után az oldatot három órán keresztül forraljuk. Lehűlés után az elegyhez vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot kimosás után súlyállandóságig bepároljuk. A párlatmaradékot metanolból átkristályosítjuk. A kiváló /f'1(i -pregnadien-3 /?-ol-20-on-acetátot szűrjük, metanollal mossuk és 70—80°-on szárítjuk. A termék 2,30 g, o.'p. 170—172°. A kristályosítási anyalúgot súlyállandóig bepároljuk. 10 ml vízmentes piridinben oldjuk és 10 ml ecetsavanhidridet hozzáadva 24 óráig állni hagyjuk. Utána az elegyet hideg vízbe öntjük, majd a vízben nem oldódó részt benzolban felvesszük. A benzolos oldatot semlegesre mossuk és bepároljuk. A párlatmaradékot metanolból átkristályosítjuk. A kiváló /Ir> ' 1(i -pregnadien-3 ß-öl-20-on-acetátot szűrjük, metanollal mossuk és 70— 80°-on szárítjuk. A termék 0,30 g, o. p. 169—172°. Az össztermék tehát 2,60 g, az össztermelés 60%-os.
