145427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klórpromazin tisztítására

Megjelent: 1959. november 15 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 145.427. SZÁM 12. p. 23—24. OSZTÁLY — EE~498. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás klórpromazin tisztítására Egyesült Gyógyszer és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Tokár Géza vegyész, Budapest, Simonyi István vegyész, Budapest, Gelegonya Géza vegyész, Budapest A bejelentés napja: 1957. november 4. Gyógyászatilag hatásos N-(3'-dimetilaminopropil)-3-klórfentiazin, melyet klórpromazinnak neveznek, üzemi méretben nehéz kellő tisztasággal előállítani. A nyersterméket vákuumdesztillációval 205 C°-on 0.8 Hg. mm-nél lehet desztillálni. Azonban a magas hőmérsékleten gyantásodás lép fel, s így nagymérvű nyeredékcsökkenés áll elő. A klórpromazin előállítása során a kondenzálásánál oly gyantás melléktermékek is keletkeznek, (a nyerstermék 15—20%) melyek savakkal sót képeznek. E gyantás melléktermékektől a klórpromazin egyszerű átkristályosítással nem tisztítható meg. Tisztítás nem érhető el akkor sem, ha a nyers klórpromazin sóit képezzük, mert ha ezeket a szokásos módon aromás oldószerekből, mint benzolból, toluolből, éterből, alkoholból vagy alifás halogénezett szénhidrogénekből kristályosítjuk át, a melléktermékek sói is a klórpromazin sókkal együtt kristályosodnak. Meglepő módon úgy találtuk, hogy klórpromazin savanyú oxalsavas sója szelektíven oldódik halogénezett aromás szénhidrogénekben és így a klórpromazin oxalsavas sóját a nem kívánatos melléktermékek oxalsavas sójától elkülöníthetjük. Három négyszeri extrahálással az oxalsavas só kioldható volt a szennyeződések mellől. így ezt az eljárást klórpromazin tisztítására felhasználhatjuk. Aromás halogénezett szénhidrogénként igen előnyösen mono-klór-benzolt használhatunk. Használhatunk azonban pl. ortodiklórbenzolt, p-Mórtbluolt, mono-brómbenzolt is. . A tisztítási műveletet elősegítjük, ha a klórpromazin oxalsavas só képzése előtt a nyers reakcióelegyből a jelenlevő aminokat hígított szerves savval, előnyösen vizes ecetsavval kioldjuk. Az ily módon előállított oxalat olyan tisztaságú, hogy lúgos anyagokkal, mint nátrium vagy ammóniumhidroxiddal lebontva tiszta klórpromazinhoz jutunk vákuumdesztillálás nélkül. A lúgos elbontást előnyösen víziben végezzük és, ha az elbontást , oxisavak pl. bórkősav jelenlétében végezzük, fokozott tisztaságú klórpromazint kapunk, mert bizonyos szennyezetek (fémnyomok, melyek a klórpromazin oxidációját elősegítik) az alkalmazott oxisavakkal komplex vegyületet képezve oldatban maradnak. A klórbenzolos extrakcióval nyert klórpromazin oxalsavas sóját szükség esetén tovább tisztíthatjuk alifás halogénezett szénhidrogénnel és acetonnal is, melyek a még jelenlevő .nyomszennyeződéseket oldják és melyekben a szóbanlevő só csak igen rosszul oldódik, vagy forró vízből történő átkristályosítással. 1. példa 150 kg nyers klórpromazint tartalmazó nyers roakcióterméket 1000 ml klórbenzolban oldunk. Az oldatot előbb 100 ml 5%-os vizes ecetsavval kirázzuk, hogy a kondenzáiás során visszamaradt aminokat kioldjuk. A klórbenzolos részt a vizes résztől elválasztjuk és 63 g kristályos oxalsavat adunk hozzá. Az oldatot enyhén forraljuk, amikor is az oxalsavas kristályvizét klórbenzollal azeotrop ledesztilláljuk, majd még félórát forraljuk, az oldatot forrón leöntjük, a lombik alján összegyűlt gyantáról, szűrjük, majd lehűlés után a klórpromazin savanyú oxalatja kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, majd a klórbenzolt a gyantás maradékkal elegyítjük és újabb félórai forralás után szűrjük, majd kristályosítjuk. Ez utóbbi műveletet még kétszer-háromszor megismételjük. A fentebbi módon kapott és összegyűjtött oxalsavas sót diklóretánban feliszapoljuk, szűrjük és a szűrőn diklóretánnal utána mossuk, 40—50 C°-on szárítjuk. Nyeredék 135—140 g klórpromazin oxalat, melynek o. p.-ja 176—178 C°. 2. példa 40,4 g 1. példa szerint tisztított klórpromazin oxalátot 400 ml vízben forrón oldunk 5 g fuller földdel derítünk iés szűrünk. Lehűlés után kivált