145239. lajstromszámú szabadalom • Tetracyclin és tetracyclin számazékokból készült injekciós oldatok
O Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.239. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — CI-239. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Tetracyclin és tetracyclin származékokból készült injekciós oldatok Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Feuer László vegyészmérnök és Szőke Sándor vegyészmérnök A bejelentés napja: 1957. július 25. A tetracyclinnek és származékainak injekciós készítményei eddig porampullás kiszerelési formában voltak ismeretesek. Ennek oka az volt, hogy az említett antibiotikumok, valamint azoknak sói vízben és az alkalmazott oldószerekben az eddigi tapasztalatok szerint gyors bomlást mutattak. (J. Am. Soc. 74/1952.) 4976. Legstabilabb készítménynek az Oxytetracyclin acetil származéka mutatkozott, azonban ennek a vegyületnek rendkívül körülményes és költséges előállítási módja meggátolja a készítmény gyakorlatba vételét. (747.271 sz. angol szabadalom.) A porampullás injekciós készítmények nehézkesebb kiszerelési technikája, valamint az orvos szempontjából annak körülményesebb és kényelmetlenebb alkalmazhatósága közismert. Azt találtuk, hogy tetracyclin és származékai stabil injekciós készítmények számára alkalmas oldatát állíthatjuk elő oly módon, hogy tetracyclinnek, vagy származékainak sóit valamely megfelelő alkoholban, esetleg vizes közegben oldjuk, célszerűen valamely komplex képző anyag jelenlétében. Kiindulási anyagként alkalmazható a tetracyclinnek ásványi savakkal, halogén-savakkal, vagy alkáli fémekkel alkotott sói. Ezeket a sókat természetesen teljesen tiszta állapotban kell alkalmazni. Oldószerként igen célszerűen alkalmazható propilénglikol, glicerin, benzilalkohol, illetve ezek elegye. Az oldószer lehet vizes, vagy vízmentes. Az alkoholok keverési aránya különböző. Célszerű azonban legalább 50% propilénglikol alkalmazása. A sók oldását és az oldatok stabilitását nagymértékben elősegíti olyan anyagoknak az oldathoz való adagolása, amelyek a tetracyclin-sókkaJ komplex sót képeznek. E célra igen előnyösen alkalmazható földalkálihalogenidek, célszerűen kalciumklorid, magneziumklorid. A beadagolt kalciumklorid mennyisége az anyagtól és az oldószertől függően változó lehet, célszerűen egy mól tetracyclin sóra 0,25 mől kalciumkloridot számítunk. A parenterales tetracyclin készítményekhez szokásos prokaint adni a fájdalomérzet csökkentésére. Ez az injekciós oldatnál is lehetséges, sőt a prokain klorhidrát az injekciós oldat stabilitását fokozza..A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési módja a következő: oxytetracyclindinátrium sót, kalciumkloridot és prokain hidrokloridot propilénglikolban oldunk, az oldatot sterilre szűrjük és steril körülmények között szén^ savpárna alatt ampullázzuk. Az eljárás szerint nyert injekciós oldat pH-ja neutrális, intramuszkuláris injekció céljára alkalmas. Az oldatok stabilitása igen jó, 1 éves állás idő után sem változik. Példák: 1. 30 g vegytiszta Oxytetracyclin HCl-t 7,5 g kalciumkloridot, 10 g prokain HCl-t oldunk 40 C°-on a fenti sorrendben 500 ml propilénglikolban. Oldás után K 5 Seitz szűrőn szénsav atmoszféra alatt az injekciós oldatot sterilre szűrjük, majd szénsav atmoszféra alatt sterilen 2,5 -ml-es ampullába töltjük. A készítmény 45 000 E/ml hatóanyagtartalmú volt, és 300 óra alatt 50 C°-os termosztatban nem változott. 2. Ugyanaz, mint 1. példa, azzal a különbséggel, hogy injekciós oldószernek 50% propilénglikolt, 50% glicerint használtunk. A készítmény stabilitása azonos az 1. példával. 3. 2,5 g gyógyszerkönyvi minőségű- oxytetracyclindinátriuimsót 0,65 g kalciumkloridot és 1 g prokain HCl-t 50 ml propilénglikolban oldunk. A kalciumklorid hozzáadása után az oxytetracyclindinátriurn-só propilénglikolos oldatából sárga csapadék vált ki, amely 1 óra alatt 70 C°-on feloldódott. A prokain HCl-t ezután oldottuk fel. Az injekciós oldatot K 5 jelzésű Seitz papíron sterilre .szűrtük, majd 2,5 ml-es barna ampullába töltöttük szénsav párna alatt. A készítmény 50 Cc -os termosztatban 600 óra alatt elváltozást nem mutatott. Ph-ja neutrális. L. D. 50 adata az irodalmi érték háromszorosa.
