145200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Klóramfenikol palmitat előállítására

& Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.200. SZÁM 12. o. OSZTÁLY — Go—543. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás Klóramfenikol palmitat előállítására Egyesült Gyógyszer és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Lévai László vegyészmérnök, 37%, Székely Pál vegyészmérnök 37%. Popper Tamás vegyészmérnök 26% A bejelentés napja: 1956. augusztus 31. A klóramfenikol, vagyis a D(-)-threo-l-(p-nitrofenil)-2-dikloraeetamddo-l,3 propándiol keserű ízű vegyület. Ismeretes, hogy a 3-helyzetű OH-csoportját C7

—Ci9 zsírsavakkal észterezve íztelen kristályos vegyülethez juthatunk, amelyeket különösen a gyermekgyógyászatban használnak. Ezeket az íztelen vegyületeket ismeretes módon úgy állítják elő, hogy a kloramfenikolt vízmentes közegben tercier amin jelenlétében az említett zsírsavak haloidjával vagy anhidridjével reagáltatják. Ilyen eljárást ismertet a 2,662.906 számú USA szabadalmi leírás. A tercier amint, előnyösen piridint nagy feleslegben alkalmazzák, amely így egyúttal a reakciókeverék hígítószeréül is szolgál. Ugyanezen szerzők ismertetnek egy ehhez hasonló eljárást (Journ. Am Chem. Soc, 1955, 27. old. „The structure of chloramphenicol palmitates"), mely szerint az acilezést piridin és dimetil formamid jelenlétében végzik. A nyeredékek nem túl magasak, a kapott termék pirosan színezett és fehér termékhez csak többszöri átkristályosítás és szénnel való derítés után lehet jutni, ami nagy anyagveszteséggel jár. A találmány olyan eljárás, amellyel a fentebb említett íztelen vegyületeket a fentemlített USA szab. leírás példái szerint kapható nyeredéknél nagyobb hozammal kaphatjuk és már a nyerstermék is átkristályosítás nélkül teljesen színtelen. A találmány értelmében a Kloramfenikolt palmitinsav halóiddal, a kloramfenikolra számítva 2 mólnál kevesebb, előnyösen 1,1—1,3 mol menynyiségű tercier amin jelenlétében klórozott alifás szénhidrogén hígítószerben foganatosítjuk. Klórozott alifás szénhidrogén hígítószerként előnyösen használhatunk kloroformot, vagy 1,2-diklőretánt. Tercier aminként célszerűen piridint, vagy dimetilanilint használunk. A nyers kristályos terméket célszerűen benzol és benzin elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. Amennyiben a reakciótermék a még változatlan klóramfenikol nyomoktól kesernyés ízű, a találmány értelmében, továbbá a tisztítás során célszerűen úgy járunk el, hogy az átkristályosítás folyamán az oldatot alumínium-hidroxid-géllel kezeljük (alumínium-hidroxidátum-kolloidale), amikor is a klóramfenikol nyomokat az alumíniumhidroxid abszorbeálja. Az alkalmazott alumínium-hidroxid mennyisége célszerűen 3—25% a tisztítandó palmitat súlyára vonatkoztatva. A fenti alumínium-hidroxidos tisztítás helyett eljárhatunk úgy is, hogy az átkristályosított terméket 50—70%, előnyösen mintegy 66%wos metanollal, vagy etanollal mossuk. A vizes metanol vagy etanol ugyanis jól oldja a kloramfenikolt, míg a palmitátot gyakorlatilag nem oldja. A fenti eljárás nemcsak az l(p-nitrofenil)-2-dikloracetamido-l,3-propándiol threo-, hanem az eritro -módosulataira, azok racém, valamint optikailag aktív formáira is egyaránt alkalmazható. 1. példa: 13 g (0,04 m) D-(-)-threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetaminopropan-l,3-diol-t 19,5 ml 1,2-dichloretan és 3,95 ml piridin elegyében suspendálunk és állandó keverés mellett, 35°-on lassan hozzácsepegtetünk 12,1 g (0,044 m) palmitoilkloridot. A palmitoilklorid teljes mennyiségének hozzáadása után az oldat kitisztul. A reakcióelegyet további 4V2 órán át kevertetjük 35°-on, majd 1 óra hosszat 45—48 C° között. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml methanolt adunk és azeotrop elegyként kidesztilláljuk vákuumban a dikloretánt. A desztilláció befejezte után újabb 25 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez és megismételjük a desztUlációt. A visszamaradt szirupot erélyes keverés és hűtés mellett 200 ml víz és 3 ml cc. HCl elegyébe öntjük. A kivált olajos anyag kevergetve megszilárdul. Néhány órai állás után a kapott D-(-)-threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamino-S-palmitoil-oxi^propan-l-oM szűrőre viszszük, vízzel piridinmentesre mossuk és kíméletesen szárítjuk. Nyerstermék súlya 21,5 g. Az előbbiekben kapott anyagot 60 ml forró benzolban oldjuk, forrón szűrjük és az oldathoz 72 ml könnyű-benzint adagolunk. Ekkor lassan kiválik a D-(-)-threo-l-p-nitrophenyl-2-diklóraoetamino-3-palmitoil-oxi-propan-l-ol, amelyet 1 napi ál-