145195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Tetracyklin azoszármazék előállítására

Ls Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.195. SZÁM 12. o. 26-27. OSZTÁLY - Fe-358. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás tetracyklin azoszármazékok előállítására Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Feuer László, Szőke Sándor és Branyiezky János, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1957. április 12. Az Oxytetracyclin, tetracyclin és Chlortetracyclin sósavsó vizes oldatban diazonium vegyületekkel kapcsolható. A képződött vegyület vagy közvetlen szűréssel izolálható, vagy kisózás után lehet a vizes közegből csapadék formájában elkülöníteni. A vegyületek nedvesen általában könynyen oxydálódnak és száraz állapotban kivétel nélkül színesek (sárga, téglavörös, bíbor). Tapasztalat szerint célszerű diazotálás után a^ salétromossav felesleget carbamiddal megbontani kapcsolás előtt, mert egyébként a salétromossav felesleg az oxytetracyclinnel mellékterméket ad, ami a keletkezett azovegyületeket szennyezi. Abban az esetben, ha csak semleges pH körül következik be a kapcsolás (ez a leggyakoribb eset), az összeöntött diazoniumsó és Oxytetracyclin (vagy egyéb tetracyclin származék) chlorhydrat vizes oldatát célszerű szűrni és utána natrium hydrocarbonattal, vagy híg ammónia oldattal a savanyú kémhatású oldatot közömbösíteni. A kapcsolásnál a diazoniumsót sztöhiometrikusan, vagy 1 mol oxytetracyclinre számítva, 2,5— 3 mólos mennyiségben reagáltatjuk és ettől függően mono, vagy diszubsztituciós azoszármazékok előállítása lehetséges. A képződött azoszármazékok sósavas, vagy lúgos oldatban zinkkel, ónnal, vagy natrium dithionittal megfelelő amin származékká redukálhatok. Az eddig előállított azoszármazékok biológiailag aktívak. Néhány származék, pl. az Oxytetracyclin diazotált sulfanilsawal való kapcsolás útján előállított azoszármazék vízben igen jól oldódik és rendkívül intenzív színe új fotometriás quantitativ meghatározási módszer alkalmazását teszi lehetővé, a Tetracyclin származékok területén. Példák: 1. 5 g Oxytetracyclin dihydratot oldunk vizes sósavban úgy, hogy az oldás után a pH 2-es legyen. 4,7 g paraaminobenzolsulfamidot 6,9 ml conc. sósavban és 250 ml víz elegyében oldunk, majd 0 C°-ra való hűtés után 2 g natrium nitrittel diazotáljuk. Kb. 10 perc keverés után 2 g carbamiddal a salétromossav felesleget elbontjuk. A 0 C°-ra hűtött Oxytetracyclin chlorhydratot összeöntjük a diazotált amin vizes oldatával. Az oldatot 10%-os ammóniával pH 7-re állítjuk. Sárga csapadékot szűrjük (levegőn vörösödik). Az alaposan kimosott csapadékot vákuum exicatorban szárítjuk. A kapott anyagot pyridinből átkristályosítjuk. Kitermelés nyers termékre 90— 95%. A kapott anyag égetésből számított adatai szerint a paraaminofoenzol-sulfamid bisazo Oxytetracyclin származékának felel meg. Az anyag 200 C° körüli bomláspontot mutat. 2. 3 g Chlortetracyclin hydrochlorid feloldva pH 2-nél sósavban, ehhez hozzáadva 1,5 g anilin hydrochlorid 50 ml vízben 2,5 mol sósavfelesleggel és 0,8 natrium nitrit 0 C°-on. Diazotálás után 3 g carbamiddal a salétromossav felesleget elveszszük, majd a Chlortetracyclin hydrochlorid vizes oldatát a diazoniumsó vizes oldatával reagáltatjuk. A kémhatást híg ammóniával semlegesre állítjuk. Kanárisárga csapadék keletkezik. Csapadékot bő vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A kapott anyag acetonból, chloroformiból kristályosítható. Chlortartalom alapján a vegyület a Chlortetracyclin bisazo vegyületének felel meg. Bomláspont 200 C°, kitermelés 50—60%- Hasonló módszerrel vihető keresztül Tetracyclin származékok diazotált naphtilaminnal, sulfanylsawal, aminopyridinnel és egyéb aromás diazotált anilinokkal történő kapcsolása is. 3. Az 1—2. példában leírt módon az alábbi vegyületeket kapcsoltuk: oxytetracyclinnel 1 és 2 mol naphtilamint, sulfanylsavat, p-nitoanilint, 1 és 2 mol anilint, — aminopyridint. Chlortetracyclinnel 1 és 2 mol naphtilamint, sulfanylsavat, p-nitoanilint 1 és 2 mol anilint, — aminopyridint. h