145142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
ú Megjelent: 1959. augusztus 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.142. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — MO—341. ALAPSZÁM _ Eljárás piperidinszármazékok előállítására Dr. Morren Henri, vegyész, Forest-Bruxelles, Belgium A bejelentés napja: 1957. november 14. Belgiumi elsőbbsége: 1956. november 16. A morfin és az általánosan „petidin" néven ismert l-metil-4-fenil-4-karbetoxi-piperidin fájdalomcsilapító tulajdonságai ismeretesek. Hogyan hatásosabb fájdolmcsillapítószerekhez jussanak, előállítottak már a pedtidinhez hasonló egyéb vegyületeket is. így pl. O. J. Braenden, N. B. Eddy és H. Halbach (Bull. World Health Org. 13, 1955, 937—38) és N. B, Eddy (J. org. Chem. 21, 1956, 125—126) ismertetik a CaH5 \ /CH 2 CH 2 \ >C< >N — R' ROOCx ^C^CHs^ általános képletű vegyületeket, mely képletben R alacsony szénatomszámú alkilgyököt jelent, R' pedig hidrogénatom, vagy az etil-, propil-, alkil-, ciklohexil-, 2-hidroxietil-, amino-, 2-(dietilamino)-etil- vagy. 2-hidroxi-3-fenil-propilgyökök egyike lehet. Azonban egyik vegyületnek sincs a petidinnél erősebb fájdalomcsillapító hatása, sőt, hatásuk a petidinénél is csekélyebb. Másfelől J. Weijlard és társai (J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 2342—43) előállítottak olyan, a fenti képletnek megfelelő vegyületet, melyben R' a 2-(p-amino-fenil)-etilcsoportot jelenti. A szerzők szerint e vegyület a petidinnél erősebb, az állatkísérletek szerint a morfinét megközelítő fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Végül F. Elpern és társai (Am. Chem. Soc. 130-ik találkozójáról kiadott Abstr. Papers, 1956. szeptember, 7 N. 11 szám) ugyancsak előállítottak a fenti képletnek megfelelő vegyületeket, melyekben R' a következő gyökök egyikét jelenti: feniletil, fenilpropil, fenilbutil, helyettesített feniletil, piridiletil, cinnamil stb. Ezen vegyületek némelyikének fájdalomcsillapító hatása nagyobb mint a petidiné, különösen azé a vegyületé, melyben R' cinnamilgyököt jelent. A találmány eljárás új piperidinszármazékok előállítására, melyek a nitrogénatomon legalább egy éterkötést tartalmazó hidroxiltartalmú csoportot magábanfoglaló alifás gyökkel vannak helyettesítve; általános képletük C6 H 5X /CH 2 CH 2X >C< >N — R' ROOCx X CH 2 CH 2 / mely képletben R alacsony szénatomszámú alkilgyököt és R' a — [(CH2 ) 2 —O] x — (CH 2 ) 2 —OH gyököt jelenti, mimellett x = 1 vagy 2. A találmány kiterjed a bázisos termék sóinak előállítására is. Azt találtam, hogy az említett szerkezetű vegyületek fájdalomcsillapító hatása a petidin hatásának többszörösét teszi és megközelíti, sőt, egyes esetekben felülmúlja a morfin hatását. Ezenfelül a termékek különös előnye, hogy azonos hatást előidéző adaguk kevésbé mérgező és nem idézi elő azokat a kellemetlen mellékhatásokat, melyek az ismert fájdalomcsillapítószereknél megfigyelhetők. Nem volt előrelátható, hogy a petidin metilcsoportjának egy éterkötést tartalmazó alifás csoporttal való helyettesítésével a fájdalomcsillapító hatás ilyen mértékben fokozható lesz. A termékek nemcsak felülmúlják a petidin fájdalomcsillapító hatását, hanem mérgezőhatásuk is kisebb és a légzésre is kisebb depressziós hatást gyakorolnak. Pakányokon végzett összehasonlító gyógyszertani kísérletek, melyeket a találmány szerinti eljárás egyik termékével, nevezetesen az l-[i2-(2-hidroxietoxi)-etil]-4-fenil-4-karbetoxi-piperidinnel (A-termék), másreszt petidinnel és morfinnal végeztem, azt mutatták, hogy az új vegyület hatása a morfinénak kétszerese. A kísérletek eredményét az alanti táblázatban foglaltam össze, melyben a számok a fájdalomcsillapító hatás előidézésére szükséges adagot, ill. a halálos adagot mg-okban jelentik, a patkány kg-jára számítva.
