144771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás estradiol előállítására a B-gyűrűben telítetlen estrogénekből
Ö Megjelent: 1959. márc ius 15 -én . ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.771. SZÁM 12. p. OSZTÁLY — Cl-197. ALAPSZÁM Eljárás estradiol előállítására a B-gyűrűben telítetlen estrogénekből A Magyar állam mint a bejelentő: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, jogutódja Feltaláló: Dr. Lányi Kálmán A bejelentés napja: 1956. április 17. Az estron, illetőleg a B-gyűrűben telítetlen estrogének", mint equilin, hippulin, equilenin katalitikus hidrogénezésre vonatkozólag több módszer ismeretes. Ilyen eljárást írnak le a 114.593 sz. Schering—Kahlbaum magyar szabadalomban, melyben equilint, nikkel katalizátor jelenlétében 100 °C-on, 20 atm. túlnyomáson hidrogénezve estradiol kapható. A 811.567 sz. Schering—Kahlbaum francia szabadalom szerint estrom benzoat Raney-nikkel jelenlétében szobahőfokon hidrogénezve estradiolbenzoat nyerhető. A 651.475 sz. Boehringer német szabadalom szerint az estront platinoxid jelenlétében kis túlnyomással 1 mol. hidrogén felvételéig hidrogénezve estradiol nyerhető. A 186,463 sz. Schering-Kahlbaum svájci szabadalom szerint estron acetátot nikkel jelenlétében 100 atm. nyomás alatt hidrogénezve estradiol acetátot kapunk. A 452.447 sz. Schering—Kahlbaum angol szabadalom szerint estront platinoxiddal szobahőfokon hidráivá oktahidro terméket nyerünk. A fentiek alapján a B-gyűrű csak magasabb hőfokon, illetőleg nagyobb nyomáson hidráiható katalitikusan. Amennyiben platinoxid katalizátort használunk, akkor, telített származékot kapunk. Egész meglepően azt találtuk, hogy a B-gyűrűben telítetlen estrogéneket estradiollá alakíthatjuk át, ha a B-gyűrűben telítetlen estrogéneket Raney-' nikkel katalizátor jelenlétében, célszerűen alkoholos közegben hidrogénezünk. B-gyűrűben telítetlen estrogénként alkalmazhatjuk az equilint, hippulint, equilenint, illetőleg ezek dihidro származékait, vagy pedig ezek acilezett származékait. Az utóbbiak közül pl. igen előnyösen használhatjuk kiindulási anyagként az equilin-benzoatot, hippulinbenzoatot, az equilenin-benzoatot, továbbá a dihidroequilin acetátot, a hippulin-acetátot és az equilenin-acetátot. A dihidro-vegyületek diacil származékait is alávethetjük az eljárásnak, mint amilyen a dihidroqaquilenin-dibenzoat, vagy a diacetát. Természetesen a B-gyűrűben telítetlen estrogének ill. származékaik keverékét is használhatjuk. A redukciót célszerűen alkoholos közegben hajtjuk végre, mint amilyen az etilalkohol vagy a metilalkohol. Előnyös a hidrogénezést szobahőmérsékleten és legfeljebb 100 mm hidrogén túlnyomáson végezni. 1. példa 12,8 gr. equilin tartalmú estron acetát gyantát feloldunk 80 ml methanolban és 20 gr. Raney-nikkel jelenlétében kb. 40 mm higany túlnyomáson hidrogénnel szobahőfokon telítjük. A hidrogén felvétel alapján az acetát kb. 15 % equilint tartalmaz. A katalizátor leszűrése után 1,5 gr. szilárd nátronlúgot oldunk fel a methanolos oldatban. Aztán 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd a methanolt ledesztilláljuk. A maradékot forró vízben oldjuk és az estradiolt híg sósavval kicsapjuk. A vízzel mosott és szárított estradiol 9,83 g op: 158—178 °C (a) + 56 °. 2. példa 1 g dihidroequilin tartalmú estradiolt, melynek op-ja:177—179° (a) +136°, 100 ml. 96 %-os etilalkoholban oldunk. 2 g Raney-nikkel jelenlétében kis túlnyomású hidrogénnel szobahőfokon telítjük. A hidrogén felvétele alapján az estradiol kb. 60 % dihidroequilint tartalmaz. A katalizátor leszűrése után nyert alkoholos maradékot 100 ml benzolból- átkristályosítjuk, 0,74 g estrodiolt kapunk, melynek op: 169—171 °C (a) +62° Ha ezen terméket alkoholból átkristályosíjuk, a termék op-ja: 175—177 °C (a) +68°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás estradiol előállítására a B-gyűrűben telítetlen estrogénekből, azzal jellemezve, hogy a B-gyűrűben telítetlen estrogéneket Raneynikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás!
