144642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogenen különböző abietilgyökökkel helyettesített allkiléndiaminok penicicillin sóinak előállítására
2 144.642 vizet adunk az elegyhez, majd + l°C-ra hűtve az N,N'- bis-(dehidroabietil)-etilendiamm-dipenicülint leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2. 10 g penicillinsav tartalmú penicillinsóból ásványisav megfelelő mennyiségével felszabadított penicillinsavat megfelelő szerves oldószerben, célszerűen amilacetátban átoldjuk és 9 g N,N'-bis-(dehidr oabietil) -etilendiamin-amilacetátos oldatával hozzuk össze keverés és hűtés mellett. A kivált N,N'- bis - (dehidroabietil) -etilendiamin - dipenicillint szűrjük és kevés acetonnal átmosva vákuumban megszárítjuk. 3. 23 g procainpenicillinből ásványi savval felszabadított penicillinsavat n-butilalkohollal háromszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel átmossuk, majd aktív szénnel derítjük. Ehhez hozzáadjuk 10 g N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiamin-n-butilalkoholos oldatát, ugyancsak aktív szénnel történő derítés után. 3 órán át 0 C°-on tartva az anyagot, hagytuk a kristályosodást végbemenni, majd leszűrtük az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiamin^dipenicillint, hideg n-butilalkohollal mostuk és vákuumban (megszárítottuk. A termelés 13,6 g. 4. 56,5 g N-etilpiperidin-penicillint feloldottunk 400 ml vízben és 54 g N,N'-bis-(dehidroabietü-etilendiamin-diacetátot 100 ml vízben. Állandó keverés mellett összeöntjük az oldatokat, majd 0 C°-ra való hűtés után leszűrjük a csapadékot. Az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiamin-dipenicillint + 1 C°-os vízzel, majd kevés hűtött acetonnal átmosssuk és vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 96,3%. 5. 2,6 g /N-etilpiperidin-penicillint feloldottunk 10 ml víz és 40 ml metanol elegyében. Ekkor hirtelen hozzáöntünk 2 g N,N'~bis-(dehidroabietil)-etilendiamin-dihidroklorid-monohidrát 50 ml metanolos oldatát. Hozzáöntés után az éles oldatból késleltetetten válik ki az N,N'-bis-dehidroabietil)-etilenediamin-dipenicillin. A kristálykiválást elősegítendő 100 ml vizet adunk az oldathoz, majd 5 óra hosszat 0 C°-on tartottuk. Leszűerés után a csapadékot hűtött vízzel átmostuk, kevés hűtött acetonnal a víz nagy részét eltávolítottuk belőle és vákuumban megszárítottuk. A kitermelés 91,4%. 6. 10 g penicillinsav tartalmú penicillinsóból ásványi sav megfelelő mennyiségével, felszabadított penicillinsavat megfelelő szerves oldószerben pl. butilacetátban átoldjuk és 9 g N,N'-bis-(dihidroabietil)-etilendiamin-butilacetátos oldatával hozzuk össze. Keverés és hűtés után a kivált N,N'-bis-(dihidroabietil)-etilendiamin-dipenicillint leszűrjük és kevés acetonnal átmosva vákuumban megszárítjuk. 7. 56,5 g N-etilpiperidin-penicillint feloldunk 400 ml vízben és 45 g N,N'-bis-(tetrahidroabietil)-etilendiamin számított mennyiségű ecetsavval készített 200 ml vizes oldatát öntjük hozzá állandó keverés mellett. 0 C°-ra való hűtés után leszűrjük a csapadékot és a N,N'-bis-(tetrahidroabietil)-etilendiamin-dipenicillint + 1 C°-os vízzel, majd kevés hűtött acetonnal átmossuk és vákuumban megszárítjuk. A kitermelés az elméletinek 93,2%-a. A különböző termékek fizikai és kémiai jellemzői a következők: Az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etüendiamin-dihidr oklorid-monohidr at olvadáspont j a Koffier mikroblokkon mérve 295—297 C° (bomlás mellett). Összeg képlete: C42 H 64 N 2 . 2 HC1.H 2 Ö. Mol súlya: 677,9. Az N,N'-bis-(dihidroabietil)-etilendiamin-dihidrokloridmonohidrat olvadáspontja Koffier mikroblokkon mérve 293—295 C° (bomlás mellett), összeg képlete: C42H 72 N 2 . 2 HCl. H20. Mol súlya: 685,96. Az N,N'-bis-(tetrahidroabietil)-etilendiamin-dihidroklorid-monohidrat olvadáspontja Koffier mikroblokkon mérve 291—293 C° (bomlás mellett). Összeg képlete: C42 H 76 N 2 .2 HC1.H 2 0. Mol súlya: 690,0. Az N,N'-bls-(dehidroabietil)-etilendiamin-dipenicillin-G olvadáspontja Koffier mikroblokkon mérve 170—1730 C° (bomlás mellett). Összegképlet: C74H 10 oN 6 0 8 S 2 . Mol-súlya: 1265,7. 10%-os kloroformos oldatának opt. forgatóképessége + 115,3°. Elméleti hatáserőssége 939 NE/mg. Az N,N'-bis-(dihidroabietil)-etilendiamin-dipenicillin-G olvadáspontja Koffier mikroblokkon - mérve 160—163 C° (bomlás mellett) összegképlet: C74 H 10 8N 6 O 8 S 2 . Mol súlya: 1273,8. Elméleti hatáserőssége 933 NE./mg. 10%-os kloroformos oldatának forgatóképessége + 129,7°. Az N,N'-bis-(tetrahidroabietil)-etilendiamin-dipenicillin-G olvadáspontja Koffier mikroblokkon mérve 149—153 C° (bomlás mellett), összegképlete: C,4 H 112 N 6 0 8 S 2 . Mol súlya:1277,8. 10%-os kloroformos oldatának forgatóképessége + 100,5°. Elméleti hatáserőssége: 930 NE/mg. 8. Az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiamin-dihidroklorid-monohidrát egyik előállítási módja pl. a következő lehet: Kiindulási anyagként egy kereskedelmileg beszerezhető anyag a dehidroabietil-amin szolgálhat. Ezt vízmentes xylolos közegben trietilamin-stöchiometriásnál nagyobb mennyisége jelenlétében stöchiometriás mennyiségű etilendibromiddal reagáltatjuk a xylol forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A melléktermékként megjelenő trietilamoniumbromid csapadékot hűtés után kiszűrjük xylollal átmossuk, majd az összes xylolos szűredéket egyesítve a xylolt vákuumban lepároljuk. A viszkózus maradékot metanolos mosás után feloldjuk acetonban vagy etanolban és számított mennyiségű sósavval kinyerjük az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiarnin-dihidroklorid-monohidrátot. Ez szükség esetén pl. metanolos közegből — esetlegesen közbeiktatott aktív szenes derítés után átkristályosíthatjuk. A megfelelően tisztított készítmény olvadáspontja minimálisan 290 C° legyen. Az ilymódon előállított kristályok megfelelő adalék anyagokkal tablettázva perorális formában, vagy megfelelő ioztonikumok, szuszpenzió-stabilizátorok és védőanyagok hozzáadásával, vizes szuszpenzióban injekciós alakban használhatók. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás vízben igen kevéssé, ill. kevéssé oldódó nyújtott terápiás hatású, alanti képlettel ábrázolható, P P I I R_NH—/CH2 / 2 —NH—R' vegyületek (N,N'bis-dehidro, dihidro vagy tetra-
