144571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szpiramicinek és hidroszpiramicinek észtereinek előállítására
Megjelent: 1958. november 15-én. / ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.571. SZÁM 30. h. 1-8. OSZTÁLY — SO—545. ALAPSZÁM Eljárás a szpiramicinek és hidroszpiramicinek észtereinek előállítására Société des Usines Chimiques Rhőne-Poulénc cég, Paris A bejelentés napja: 1956. november 30. Franciaországi elsőbbsége: 1955. december 1. A találmány gyógyászatilag hatásos új észtereket, ill. ezek előállítási módozatait öleli fel. Az új észtereket szpiramicin típusú antibiotikumokból képezzük alifás vagy mono- vagy bi-ciklusos aromás mono- vagy di-karbonsavakkal. Amennyiben az alkalmazott sav valamilyen dikarbonsav, az egyik funkcionális savgyököt olyan szénhidrogén-maradékkal észterezhetjük, amely nem a szpiramicinek egyikéből származik. Szpiramicin típusú antibiotikumon magát a szpirámicint, ennek különböző összetevőit, továbbá mindezeknek különféle hidrogénezési termékeit (hidroszpiramicineket) értjük; a szpiramicin típusú antibiotikumokat egyebek közt a 142.779, 143.476 és 143.583 sz. magyar szabadalmi leírások ismerteük. A szpiramicin típusú antibiotikumoknak négy észterezhető funkcionális gyökük van. Következőleg tetszés szerint egy vagy több funkcionális gyököt észterezhetünk az alkalmazott reagensek arányai szerint. A találmány szerint az új észtereket úgy nyerjük, hogy szpiramicin típusú antibiotikumot előnyösen savhalogenid vagy savanhidrid segítségével acilezünk. Dolgozhatunk közönséges hőmérsékleten, ami az előállító eljárást egyszerűsíti, vagy pedig magasabb hőmérsékleten, ami lényegesen meggyorsítja a reakciót. Nem érdekünk azonban 120 C°-nál nagyobb hőmérsékletet alkalmazni, mert ekkor a kiindulási antibiotikum részben elbomolhat, ami veszteségeket okoz. A találmány szerinti eljárást szerves oldószerrel vagy ilyen nélkül kivitelezhetjük; oldószerként előnyösen bázisos vegyületet alkalmazunk, mely a közegben oldva vagy szuszpendálva lehet. A reagensekből az elméleti mennyiségeket használhatjuk, vagy pedig az egyikből kis fölös mennyiséget vehetünk egy másikhoz viszonyítva. Az alkalmazásra kerülő bázisos vegyületek például a következők lehetnek: alkáli karbonátok és bikarbonátok, tercier aminők, tercier heterociklusos bázisok, mint piridin vagy alkoilpiperidin. Az új származékok a szpiramicin típusú antibiotikumok hatásával rendelkeznek és emellett az az előnyük van, hogy gyakorlatilag ízmentesek. Az alábbi előállítási módozatok, melyek nem jelentik a.találmány terjedelmének korlátozását, az eljárás gyakorlati kivitelezését példaképpen mutatják be. A példákban a,,, szpir amicin" megjelölés azt az antibiotikum keveréket jelenti, melyet a 142.779 és 143.583 sz. magyar szabadalmi leírások ismertetnek; a „tetrahidroszpiramicin" megjelölés a szpiramicin hidrogénezési termékét jelenti. Az olvadási pontok meghatározása Kofler-blokkon történt. 1. példa 9,5 g szpiramicint 60 cm3 alkohol- és vízmentes acetonban oldunk és az oldathoz 15 g száraz szódabikarbonátot és 4,5 g etil-klórkarbonátot (klórszénsavas-etilésztert [chlorocarbonate d'éthyle]) adunk. Három óra hosszat tartó kavarás után a képződött szilárd anyagról lecentrifugálunk. Miután az acetont elgőzölögtettük, olyan termék 11 g-ját nyertük, amelynek — toiuolciklohexán keverékben átkristályosítva — az alábbi állandói vannak: Olv. p. 160—165 C°; [«] D 27 = —95,5° (c=l, m&tanol), és amelynek analízise azt mutatja, hogy a termék mono-etoxi-formil-szpiramicin C5 iH 86 0 18 N 2 tapasztalati képlettel. 2. példa 9,5 szpiramicin 60 cm3 vízmentes acetonban képzett oldatához 15 g száraz nátriumkarbonátot és 5,6 g benzoilkloridot adunk. Három óra hosszat tartó kavarás után a szilárd anyagról lecentrifugálunk. Az aceton elpárologtatása után 12 g terméket nyertünk, mely 90—95 c°-on olvad; [a] D27 = '—73° (c = 1, metanol). Az analízis szerint a termék a tetrabenzoiil-szpiramicin, melynek tapasztalati képlete C76 H 98 O 20 N 2 . 3. példa 9,5 g szpiramicin 60 cm3 toluolban képzett oldatához 2,2 g vízmentes trietilamint, majd 6,1 g szte-
