144167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benziltiokarbonil-peptidek és származékaik előállítására

Megjelent: 1958. augusztus hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.167. SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY — Go—418. ALAPSZÁM Eljárás benziltiokarbonil-peptidek és származékaik előállítására Bejelentő: Gyógyszeripari Kutató Intézet Budapest Feltalálók: Kolonits János, Gábor Valéria és Hajós Andor. Bejelentés napja: 1955. március 5. Azt találtuk, hogy az alábbi általános képletnek B—S—C—NH—CH—CO—NH—CXI—COOZ O R Rí megfelelő benziltiokarbonil-peptidek. ill. származékaik (mely képletben B: benzil-csoportot, vagy valamely helyettesített benzil-csoportot, pl. p-nitrobenzilfcsoportot jelent, R és Rí pedig: valamely egy-végy értékű gyököt, ill. helyettesített gyököt, vagy hidrogént, Z pedig: valamely egy-vegyértékű szénhidrogén-maradékot, vagy hidrogént jelent) előállíthatók olyan módon, hogy a B—S—C—NH—CH—COOH II I O R (ahol R és B jelentése ugyanaz, mint a fenti képletben) • általános képletű aminosav-származékokat, ill. ezeknek valamely reakcióképes származékát, mint pl. halogenidjét, vagy vegyes anhidridjét, valamely aminosiavészterrel, vagy aminosavval reagáltatjuk, esetleg savlekötőszerek, vagy kandenzálószerek jelenlétében. Eljárhatunk pl. olyan módon, hogy valamely N-benziltiokarbonilaminosavat savkloriddá alakítunk és azt valamely aminosavval, vagy annak észterével reagáltatjuk. Az utóbbi esetben vagy 2 mol. aminosavésztert alkalmazunk, amikor az egyik mol. aminosavészter a savlekötő szerepét játsza, vagy valamely egyéb, esetleg anorganikus savlekötőszert alkalmazunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az acilezendő aminosavésztert foszfortrikloriddal a megfelelő foszfoaza-származékká alakítjuk, majd ezt piridin jelenlétében N-benziltiokarbonil-aminosavval reagáltatjuk. Az eljárással elérhető kitermelések általában igen jók; a kapott termékek amellett igen jól kristályosítható és tisztítható vegyületek. P é Idák: 1. N-benziltiokarbonilglicilglicin-etilészter előállítása: 1 g N-benziltioikarbonilglicint 3 ml tionilkloriddal leöntve 60°-on tartunk klónkalciumos csővel ellátott, visszacsepegő hűtővel felszerelt lombikban, mlajd a fölös tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékról 3X3 ml absz. étert desztillálunk le, savmentesítés céljából. Az így kapott N-benziltiokarbonilglicikloridot 0,87 g glicin-etilészter 20 ml kloroformban készült oldatával öntjük össze, jegesvízes hűtés közben. Éjjelen át —5 körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2n sósavval és vizzel kimossuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Kb. 92%-os kitermeléssel kapjuk az N-benziltiokarbonilglicilglicin-etilésztert, mely 96<?/0

-os alkoholból való átkristályosítás után 117—118°-on olvad. 2. N-benziltiokarbonilglicilglicin előállítása. 1 g N-benziltiokarbonilglicinből az előző példában, leírt módon savkloridot készítünk, majd azt ,15 ml absz. dioxánban feloldjuk és 25 perc alatt hozzáadagoljuk 0.32 g glicin, 0.26 g magnéziumoxid és 10 ml víz elegyéhez, jeges vizes hűtés és keverés közben,. Utána 1 órán át kb. 30°-on keverjük a reaikcióelegyet, majd 10 ml-5n sósavval megsavanyítjuk, 25 ml vizet hozzáadunk és jégbehűtés után lerauccsoljuk. Jó kitermeléssel kapjuk az N-benziltiakarbonilglicilglicint, mely 96%-os alkoholból átkristályosítva 178—180°-on olvad. 3. N-benziltiokarbonilglicilglicin-etilészter előállítása a vegyes anhídrid módszerrel. 1.13 g N-benziltiokarbonilglicint 10 ml toluollal elegyítünk és 0.7 ml trietilamint, majd 0.48 g klórszénsavas etilésztert adunk hozzá és egy órán át jegesvízes hűtés közben állni hagyjuk. Utána hozzáadjuk 0.7 g glicinetilészter-klórhidrát, 10 mit kloroform és 0,7 ml trietilamin elegyét, majd egy napon át kb. —5°-on állni hagy-