143948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízzben kevéssé oldható penicillinsók átalakítására és tisztítására
2 143.948 számított) kitermeléssel alakíthatók át valamilyen kívánt penicillinsóvá és közben tetszés szerinti mértékben tisztíthatók. A találmány szerint az; elbontandó penicillinsót olyan vízzel nem: elegyedő szerves oldószerben, célszerűen butilaoetátban szuszpendáljuk, mely a penicillinsavat oldja. Ezt a szuszpenziót lehűtjük. A penicillinsó megbontását, az oldószer fajsúlyától eltérő fajsúlyú- tömény vagy meglehetősen tömény ásványi savval, célszerűen tömény foszforsavval végezzük. Erős keverés hatására a bontás rövid idő alatt megtörténik és a félszabaduló penicillinsav azonnal átoldódik a szerves oldószeres fázisba, s így a szerves oldószerrel felületileg bevont bontatlan penicillinsószemcséket nem tapasztja össze rögökké. Emulzióképzódés gyakorlatilag nincs, a penicillinsó teljes mennyiségében elbontódik és az; oldószeres fázis könnyen elválasztható az; ásványi savas résztől. Mikor a teljes eibontódás bekövetkezett, a meglehetősen viszkózus ásványi savas részt könnyebb kezelhetőség céljából vízzel a szükséghez képest felhígíthatjuk. Az ásványi savas rész másodszor, majd harmadszor is kikeverendő a szerves oldószer újabb, esetről esetre csökkentett mennyiségével a penicillinsav fit— oldódásának teljessé tétele érdekében. A szerves oldószeres részeket állandó hűtés mellett — célszerűen kifagyasztással vagy kiizzított nátriumszulfáttal — vízmentesítjük, és amennyiben szükséges, aktívszénnel derítjük, majd a szerves oldószerben oldott penicillinsavból a kívánt penicillinsót valamely erre alkalmas módszerrel — előnyösen N-etilpiperidin vagy káliumacetát megfelelő oldatának hozzáadása útján — kristályosan kinyerjük. A penicillinsav az eljárás során a töménysavas közeg ellenére sem bomlik le jelentős mértékben inaktív termékekké. A találmány alkalmas különböző, vízben kevéssé oldható penicillinsók — mint prokain-benzilpeniciliin, dibenziletiléndiamin-dipenicillin vagy kinin-benzilpenicillin — átdolgozására és tisztítására, akár alapanyag, akár valamilyen kiszerelt készítmény alakjában merül fel az átdolgozás szükségessége. Az alant felsorolt példák a találmány kivitelezési módját szemléltetik, a találmány köre azonban nincs e példákra korlátozva. 1. példa: Szenyezett, bomlástermékeket és színezőanyagokat tartalmazó, 879 NE/mg tisztaságú prokainbenzilpenicillinből — melynek 10%-os metanolos oldata az V. Magyar Gyógyszerkönyv színskála-sorozata szerint S6 színt ad, 20 g-t 65 ml butilaoetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°-ra hűtjük és 15 ml tömény kénsavval megsavanyítjuk. A prokain-penicillin 3 percnyi erélyes rázás után már teljesen elbontódott. Az elválasztott savas részt ismételten kirázzuk 25 ml butilacetáttal, majd ennek elválasztása után még egyszer 10 ml butilacetáttal. Az elválasztott butilacetátos részeket 1 g nátriumszulfáttal hűtés mellett azonnal vízmentesítjük, majd leszűrjük és a nátriumszulfátot további 10 ml butilacetáttal átmossuk, és az összes butilacetátos részt egyesítjük. Az egyesített butilacetátos részt —5°-ra hűtjük és 0,4 g száraz aktívszénnel 15 percig keverve derítjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. Az aktívszenet 10 ml acetonnal átmossuk és e szüredéket egyesítjük a butilacetátos résszel. A penicillinsavat tartalmazó butilacetátaceton elegyet hozzácsurgatjuk állandó keverés közben 6,7 ml N-etilpiperidin 20 ml acetonnal készített és —53 -ra lehűtött oldatához. A kivált csapadékot 1 óra hosszat —5° hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, majd leszűrjük és 20 ml hűtött acetonnal átmossuk. Utána a leszűrt csapadékot vákuumban., 40° hőmérsékleten megszárítjuk. 14,25 g N-etilpiperidin-benzilpenicillint kapunk, melynek adatai: tisztasága 1295 NE/mg, 10%-os vizes oldatának színe az V. Magyar Gyógyszerkönyv színskálája szerint Zs. Az egységekben számított termelési hányad 94,25%. 2. példa: Tárolás közben megszínesedett prokain-penicillin —' melynek tisztasága 979 NE/mg, 10%-os metanolosi oldatának színe az V, Magyar Gyógyszerkönyv színskálája szerint BŐ — 100-as szítaszöveten átszitált 10 556 g mennyiségét 35 liter butilacetátban szuszpendáljuk, majd —6°-ra hűtjük. Erőteljes keverés közben 6 liter tömény foszforsavat: adunk hozzá; a penicillinsó 5 perces keverés után már majdnem teljesen elbomlik, csupán, az anyag csekély része marad elbomlatlan állapotban. További 3 perces keverés után elbontatlan prokain-penicillin már egyáltalán nem észlelhető. Ezután a savas fázist 20 liter vízzel felhígítjuk. A butilacetátos fázist elválasztjuk a savas fázistól, a butilacetátot hűthető edényben keverés közben lehűtjük, míg a savas részt újabb 6 liter, majd ennek elválasztása után még 4 liter butilacetáttal kikeverjük. Az elválasztott második és harmadik butilacetátos fázist egyesítjük az első alkalommal elválasztott butilacetáttal, majd —15°-ra való lehűtés útján kifagyasztjuk, belőle a vizet és a jeges részt szűréssel elválasztjuk. A vízmentesített penicillinsavas butilacetátot 250 g száraz: aktívszénnel 15 percig derítjük, majd a szenet kiszűrjük. A penicillinsavas butilacetátot állandó keverés mellett 5 liter acetonban oldott 2500 ml N-etilpiperidinhez; csurgatjuk. A kristályosodást —5°-on 1 óra hosszat hagyjuk végbemenni, majd szűrjük és az N-etilpiperidin-penicillint acetonnal átmossuk, majd vákuumban 40°-on megszárítjuk. 7196 g N-etilpiperidinsót kapunk, melynek tisztasága 1326 NE/mg, 10%-os oldatának színe Zi. Egységeikben számított termelés 92,33%• 3. példa: 10 db egyenként 300 000 NE-et tartalmazó, olajos prokain-penicillin injekcióból acetonnal kirriiosituk az ampullák tartalmát, majd a kapott szuszpenzióból kiszűrtük az Al-monostearáttal együtt a prokainpenicillint és acetonnal olajmentessé mostuk. Megszárítva 3,32 g terméket kaptunk, mely 929 NE/mg tisztaságúnak adódott. Szitálás: után szuszpendáltuk 15 ml butilacetátban és kevés törtjeget adva hozzá, 3 ml tömény
