143911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin hidroklorid készítésére, illetve tisztítására

Megjelent: 1958. január hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.911. ézÁM 30. h. 1-8. OSZTÁLY — Go—510. ALAPSZÁM Eljárás oxitetraciklin hidroklorid készítésére, illetve tisztítására A Magyar Állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet (Budapest) jogutódja « Feltalálók: Dr. Bodánszky Miklós (30%-ban), Senkariuk Vladimir (30%-ban), Losonci György-" né (25%-ban) és dr. Gyimesi József (15%-ban) A bejelentés napja: 1956. március 16 A nyers oxitetradklin-készítményekből kristályos tiszta hidroklorid előállítását a J. Am. Chem. Sec. 73. 4211. (1951.) alatt megjelent közlemény ismerteti. E szerint a nyers kristályos hidroklorid metanolos szuszpenziójához előbb trietilamint adva az amfoter oxitetraciklint készítik el metanolos kalciumklorid hozzáadásával, ezt oldatba viszik, majd a megderített oldathoz tömény vizes sósav oldatot adva az antibiotikum hidrokloridját kristályos tisztított alakban nyerik. A leírt módszernél a nyers sóból az aktivitás figyelembevételével is csak 52,5%-os termelési hányaddal nyernek tisztított hidrokloridot. Kísérleteink során azt találtuk, hogy sokkal egyszerűbb úton és jobb termeléssel is készíthetünk oxitetraciklin-hidrokloridot, ha a kristályosításnál vizes sósav oldat helyett metanolban oldott sósavgázt alkalmazunk. Módszerünk egyúttal szükségtelenné teszi a trietilamin, valamint a kalciumklorid használatát is, ami nem csupán megtakarítást, hanem egyúttal káros szennyeződés lehetőségének elkerülését is jelenti. Eljárásunk lényege az, hogy a nyers oxitetraciklin-hidroklorid tömény vizes oldatát metanollal hígítjuk, szükség esetén szűrjük, illetve derítjük, majd az így kapott homogén oldathoz tömény metanolos sósavoldatot adunk. A kristályosodás csakhamar megindul és rövid idő alatt befejeződik. A hidroklorid elkülönítése szűréssel, sósavtartalmú metanollal, majd metanollal való mosása a szokásos módon történik. Az itt vázolt eljárás csak azáltal válik lehetővé, hogy sósavtartalmú metanolt használunk a kristályosításnál tömény vizes sósavoldat helyett;, utóbbit alkalmazva ugyanis — minthogy már az eredeti hidroklorid oldat is vízzel készült — az összes jelenlevő víz elegendő ahhoz, hogy a kristályosodást teljesen vagy túlnyomó részben lehetetlenné tegye. A sósavtartalmú, gyakorlatilag vízmentes metanol használata más körülmények között végzett oxitetraciklin-hidroklorid kristályosításánál is előnyös: például a kvaternérsó-alkálifémsó alakban levő oxitetraciklinből ilyen módon 10—20%-al több hidroklorid nyerhető, mint tömény vizes sósavoldat esetén. Á vázolt tisztítási eljárás azonban egyenesen csak a kísérletek során talált lényegbeli változtatás, tehát vízmentes, metanolos sósavoldat bevezetés esetén vihető keresztül gyakorlati módon. Az eljárás szerint készült oxitetraciklin-hidroklorid gyógyászati célra, illetve szemészetben és steril készítmények céljára használható. 1. Példa: 50 g száraz nyers oxitetraciklin-hidrokloridot ([«]D = —181 c=l 0,1 n. HCl) 100 ml 0,01 n. sósavban oldunk, az oldatot 100 ml metanollal hígítjuk, szűrjük, a szűrőt 50 ml metanollal öblítjük. Az egyesített szüredékhez 50 ml 7. n. metanolos sósavoldatot adunk jeges vizes hűtés közben. A kristályokat V? óra múlva szűrjük, 3 X 30 ml normál metanolos sósavoldattál, majd 3 X 30 ml metanollal mossuk. A kristályok súlya légszárazon 39,85 g, nedvességtartalmuk 9,1% (ez 3 mol kristályvíznek felel meg). A száraz anyagra számított fajlagos forgatóképesség ([«]D =

—195,5° c = 1, 0,1 n. HCl) A tisztításnál 78%-os hozamot értünk el, nem számítva az anyalúgban maradt anyagot, melynek nagyrésze szintén kristályosítható. 2. Példa: 50 g amfotér oxitetraeiklin-dihidrátot 40 ml vízben szuszpendálunk, majd 60 ml 2 n. HCl hozzáadásával oldatba visszük. Az így nyert vizes oldattal az 1. példában ismertetett módon járunk el. 3. Példa: Oxitetraciklin kvaternér ammónium íöldalkáli vegyessé metanolos oldatához, mely m]-ként legalább 300 mg oxitetraciklint tartalmaz, annyi tömény metanolos sósavoldatot adunk, amennyi elegendő ahhoz, hogy a keletkező oldat szabad sósav tartalma 1,0—1,5 normál