143909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin tisztítására
Megjelent: ,1958. január hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.909. SZÁM 30. h. 1-8. OSZTÁLY — GO-493. ALAPSZÁM Eljárás oxitetraeiklin tisztítására A Magyar Állami, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet "(Budapest) jogutódja. Feltalálók: Dr. Bodánszky Miklós, Senkariuk Vladimír, Szelke Mihály és Losonczi György né A bejelentés napja: 1955. november 18. Oxitetraeiklin tisztítására többféle eljárás isismeretes az irodalomból (J. Am. Chem. Soc. 73. 4211; 2,658; 078 és 2,649.480 sz. amerikai szabadalmi leírások: 718 032 és 718 027 sz. angol szabadalmi leírások). Az irodalomban ismertetett tisztítási eljárások során az oxitetraciklint rendszerint kristályos hidrokloridja alakjában különítik el; e só kristályos volta azonban még nem biztosítja az így előállított anyag tisztaságát, így pl. Regna és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 73, 4211) szerint a hidroklorid az első kristályosítás alkalmával 740 gamma/mg tisztaságban nyerhető, ami — minthogy a tisztított hidroklorid 927 gamma/mg töménységű — kb. 20% idegen anyag jelenlétére mutat. E szerzők a nyers hidrokloridot a sónak amfotér oxitetraciklinné való átalakítása, majd újra hidroklorid alakban való kristályosítás útján tisztítják, és e műveletnél 47,5% veszteségről számolnak be. Az így nyert tiszta hidrokloridból tudják azután a tiszta amfotér oxitetraciklint elkészíteni. Azt találtuk, hogy a nyers oxitetraciklin-hidrokloridból sokkal egyszerűbb úton juthatunk kellő tisztaságú kristályos amfotérhez, ha a nyers hidroklorid savanyú kénhatású vizes oldatát, vagy az oxitetraeiklin alkálifémsójának lúgos kénhatású oldatát valamilyen oldószerrel kivonatoljuk. E kivonatolás célravezető volta nem volt előrelátható, minthogy az oxitetraeiklin tisztaságára eddig ismeretes eljárások során, szerves oldószeres kivonatolást eddig csak az oxitetraciklinnek a szerves oldószerben való jut. tatására alkalmaztak (2 658 078 sz. amerikai szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárásnál viszont nem az oxitetraciklint vagy ennek sóit, hanetn a szennyező anyagokat visszük ez utóbbiak eltávolítása céljából a szerves oldószeres fázisba. A találmány szerinti eljárásban kivonatoló szerves oldószerként a legtöbb vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazható; a legkevésbé célszerű e célra butanolt alkalmazni, minthogy ez számottevő mennyiségű oxitetraciklint is old a fent említett körülmények között. Különösen alkalmas kivonatolószerek a találmány szerinti eljárásban az éter, a széntetraklorid, a kloroform és más klórozott szénhidrogének. Az ilyen oldószerekkel végzett extrakció során csupán az oxitetraeiklin mellett jelenlevő szennyezések mennek át a fentemlített körülmények között a szerves oldószeres fázisba, oxitetraciklin-veszteséget kísérleteink során nem tapasztaltunk. Az extrakció után az elkülönített vizes fázisból ismert módon, az oldat pH-értékének megfelelő beállítása útján közvetlenül klinikai felhasználásra is alkalmas, tiszta kristályos amfotér oxitetraciklin-dihidrátot nyerhetünk ki. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa szemlélteti: 40 m3 fermentációs oldatból kapott 49 kg cent-, rifuganedves oxitetraciklin-klórhidrátot desztillált vízben oldunk, majd a vizes oldatot háromszor 15 liter széntetrakloriddal éxtraháljuk. Az elválasztott oldószeres fázis bepárlása után 110 g desztillációs maradékot kapunk; az analízis szerint ennek az anyagnak a nitrogéntartalma 0.1—ü,2%, szappanszáma 100 körül van. A vizes fázist az extrahálás után 2 n nátronlúgoldattal kb. 6 pH-ra állítjuk be, és az.amfotér oxitetraciklint a szokásos módon kikristályosítjuk. 32,5 kg kristályos amfotér oxitetraciklindihidrátot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás oxitetraeiklin tisztítására, azzal jellemezve, hogy az oxitetraeiklin savanyú vagy alkalikus vizes oldataiból a szennyezéseket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kivonatoljuk, majd az elkülönített vizes fázisból ismert módon kristályos amfotér oxitetraciklin-dihidrátot állítunk elő. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli ' módja, azzal jellemezye, hogy szerves oldószerként étert, benzolt, széntetrakloridot, kloroformot, más klórozott szénhidrogént vagy négynél nagyobb szénatomszámú alkoholt alkalmazunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi .Könyvkiadó igazgatója 1942. Terv Nyomda, 1957. — Felelős vezető: Gajda László