143627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klórpromazin-sók, valamint ezekből képzett fényálló vizes oldatok előállítására

Megjelent: 1957. augusztus hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.627. SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — Ro-206. ALAPSZÁM Eljárás klórpromaxin-sók, valamint ezekből képsett fényálló vises oldatok előállítására Société des Usines Chimiques Rhőne-Poulenc cég, Paris. A bejelentés napja: 1956. február 8. Franciaországi elsőbbsége: 1955. február 12. A találmány a kloro-3-(dimetilamino-3'-propil)-10-fenotiazin olyan sóit, ill. e vegyület olyan sóinak képzését öleli fel, mely sók az aktinikus fénynek ellenálló vizes oldatok készítésére alkalmasak, valamint eljárást az ilyen oldattok előállítására. A kloro-3-(dimetilamino-3'-propil)-10-fenotiazin vegyületre iaz alábbiakban az általános „klórpromazin" elnevezést fogjuk használni. A klórpromazint igen .gyakran hasznosítják a gyógyászatban. E vegyületet bizonyos alkalmazási területeken vizes oldat alakjában kell felhasználni és erre a célra már ajánlották a klórhidrátot. Ilyen oldatok készítése és alkalmazása azonban nehézségekbe ütközött, tekintettel arra, hogy az aktinikus fény 'az oldatok gyors színeződését okozza, egyben az aktivitás csökkenését és a mérgező hatás növekedését is, amit annak tulajdonítanak, hogy lebontás folytán toxikus termékek képződnek. Ilyen nehézségek mutatkoztak a fenotiazin más származékainál is. A tapasztalat arra enged következtetni, hogy ezek a nehézségek nem függnek közvetlenül az anion természetétől, minthogy a fenotiazin különböző vegyületeinek vizes oldatai, azonos anionnal, az aktinikus fény hatására különbözőképpen viselkednek. Vizsgálataink során azt a meglepő, új megállapítást tettük, hogy a klórpromazinból alifás dibarbon-savakkal képzett sók, melyeknek 'kettős etilénkötésük van és 4—5 szénatomot tartalmaznak, olyan vizes oldatokat adnak, amelyek fénnyel szemben sokkai ellenállóbbak, mint az ismert oldható sók, pl. a klórhidrát, és amelyek elkészítése és gyógyászati felhasználása nem ütközik az eddig tapasztalt nehézségekbe. Ez az eredmény egyáltalában nem. volt előrelátható. A savak közül, melyeknek klórpromazinnal képzett sói találmányunk körébe tartoznak, a fumársavat részesítjük előnyben, nemcsak azért, mert az előállított fumarát kiválóan fényálló, hanem jutányos ára és a íumár sav-ion kis toxicitása miatt is. Mindamellett a fenti meghatározásnak megfelelő egyéb savakat is alkalmazhatunk, így például maiéin-, citrakón-, niezakón-, itakón- és glutakón-savat. Minthogy a savanyú sók vízben kevéssé oldódnak, előnyös azokat a találmány szerint alkálikezeléssel jobban oldható kettős vagy kevert sókká átalakítani. így például a savanyú fumár savas só aránylag kevéssé oldható vízben, és ezért előnyös azt, legalább is részben, marónátron vagy szódabikarbónát vagy más alkáli hozzáadásával a nátrium és klórprornaizin kettős fumarátsójává étaiakítanli. Az egyenértékű alkálmennyiségnek 67—100%-át, előnyösen 75 százaliékát használhatjuk. Ha 67%-nál kevesebbet veszünk, akkor a nyert termék a felhasználás céljára víziben még elégtelenül oldódik. Ezenfelül megfelelő mennyiségű ildorpramazkit, fumársavat és szódát is oldhatunk a víziben. Ha az eljárást a fenti módokon kivitelezzük, akkor olyan oldatokat kapunk, amelyeknek pH értéke 4,7 és 6,5 között van, melyek közül' az 5 pH értéket részesítjük előnyben. Közönséges használatra 0,1-től 5 súlyszázalékig terjedő töménységek felelnek meg. Nincs gyakorlati jelentősége annak, ha nagyobb töménységű oldatokat készítünk, mert az ilyen injekciókat nehezen tűrik. A fentiek szerint készült oldatok fény- és hőállók, úgyhogy sterilizálhatok. Az oldatokat nátriumfumarát hozzáadásával izotóniássá tehetjük. Az; alábbi példa a találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módját ismerteti, anélkül, hogy az a találmány oltalmi körét korlátozná. Példa 25,5 g klórpromaziin és 30 cm3

etanol meleg oldatát 9,3 fumársav és 220 cm3

etanol meleg oldatéhoz adjuk. Hűtünk, majd a hűtés, folytán keletkezett kristályokat szűrjük, etanolban mossuk és megszárítjuk. Kristályos fehér por alakjában 31 g savanyú fumársavas. sót kapunk, mely 180—181 C°-on olvad (Kofler). Az így készített savanyú fumársavas só 3,41 g-jához olyan oldatot adunk, amelyet 0,5 g szódaibikarbónátból 70 cm3

vízben képeztünk. A keveréket kavarás köziben 50—60 C°-on addig