143507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag hatásos polioxikarbonsavamid-származékok előállítására

U Megjelent 1957. március hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEIRÄS 143.507. SZÁM 12. o. 11^18. OSZTÁLY - Go-439. ALAPSZÁM Eljárás biológiailag hatásos polioxikarbonsavamid-származékok előállítására A magyar állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest jogutóda. Feltalálók: Dr. Vargha László, Fehér Ödön és Lendvai József né. A bejelentés napja: 1955. május 16. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a polioxikarbonsavak olyan származékai, melyekben egy vagy több ^-halogénetilamino-csoport savamidszerű kötésben foglal helyet, citosztatikus hatást fejtenek ki. Ilyen vegyületek előállítása a találmány szerint célszerűen a polioxikarbonsavak olyan reakcióképes származékaiból történik, melyekben az alkoholos hidroxil-csoportok szabadok. Ilyen reakcióképes sav-származékok a laktonok (pl. glükonsavlakton, glükocukorsav-monolakton, mannocukorsav-dilakton. stb.), vagy az észterek (pl. a glükocukorsav kalciumklorid vegyületének diészifciei, a borkősav mono-, vagy diészterei). A savamidok előállítása ezekből a származékokból oly módon történik, hogy azokat megfelelő oldószerben pl. vizes vagy alkoholos közegben, vagy oldószer nélkül ^-halogénetilaminnal hagyjuk állni, vagy esetleg melegítjük. Ilyen módon a polioximonokarbon savakból monoamidok állíthatók elő, a dikarbon savakból azonban tetszés szerint előállíthatók mono-, vagy diamidok aszerint, hogy a reakciót a polioxidikarbonsav mono-, vagy dilaktonjával, vagy pedig mono-, vagy diészterével hajtjuk végre. így pl. a glükocukorsav-monolaktonból glükocukorsav-monolaktonból glükocukorsav-ß-klorelilamid, a mannocukorsav-dilaktonból pedig mannocukorsav-bisz- (^-klóretilamid) nyerhető'. Az előállításra felhasználhatók azonban a polioxikarbonf.avak olyan reakcióképes származékai is, melyekben az alkoholos hidroxilok részben, vagy egészben valamilyen utólag eltávolítható csoporttal védve vannak. Ilyen vegyületek pl. a polioxikarbonsavak laktonjainak, észtereinek, savhalogenid•jeinek vagy azidjainak acil-származékai, vagy aldehidekkel és ketonokkal (aceton, formaldehid, benzaldehid, stb.) képezett ciklikus acetaljai. Az acilcsoportok savas, vagy lúgos hidrolízissel, az aeetalcsoportok pedig savas hidrolízissel könnyen eltávolíthatók, a ^-halogenetilaminnal való reakció véghezvitele után. A polioxikarbonsavak /?-halogénetilammo-származékai jelen bejelentésünk időpontjáig nem voltak ismertek a szakirodalomban. Az eljárást az alábbi példák szemléltetik részletesen, • megjegyezzük azonban, hogy a találmányt nem kívánjuk csupán a felsorolt példákra korlátozni. Példák. 1. D-glükonsav- (ß-klóretil)-amid. CO-NH-GH2-CH,-Cl 18,47 g /?-klóretil-I aminklórhidrátot és JJ c OH 24,82 g D-glükonsav-I laktont szuszpendálunk JJQ C H ^ 600 m

l abs. metilalko| < hóiban, majd aprán-JJ Q ojj ként hozzáadunk 3,4 g I nátriumból és 60 ml JJ Q OJJ abs. metanolból ké] szült nátriummetilát H COH oldatot. Másnapig szobahőfokon állni hagyjuk,, a kivált kristályokat leszűrjük, majd vízzel és metilalkohollal kimossuk. A megszárított anyag súlya 20,28 g, o. p. 144—145°. A kapott terméket metanolból átkristályosítva kapjuk a 144— 145,5°-on olvadó D-glükonsav- (ß-kloretiD-amidot. Analízis: Cl% talált 13,7%. Cl% (számított) 13,8% N% „ 5,33% N% „ 5,43% («J20 ,..;;

_j_ 28,18° (vízben) 2. D-cukorsav-N,N'-hisz-(ß-klóretil)-diamid. CO-NH-CH2-CH2

-Cl 3,54 g D-cukorsav| dietilészter-CaCL/2C10 H—C—OH ' Hls

O

g

:CaCl

2

) addíciós | vegyületet (L. Heintz: JIO C H Ann. d. Physik: 105. | 231) feloldunk 63 ml JJ c OH a^

s

- metanolban, majd I hozzáadunk 5,1 g ß-JJ o OH klóretilaminklórhidrá-I tot. Jeges hűtés köz-CO-NH-CH2-CH2

-Cl

ben

apránként

20,2 ml 2 n metanolos nát-