143471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag hatásos halogéntartalmú vegyületek előállítására
Megjelent 1957. március hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.471. SZÁM 30. h. 1-8. OSZTÁLY BO—506. ALAPSZÁM Eljárás biológiailag hatásos halogéntartalmú vegyületek előállítására Dr. Bodánszky István, onkológus főorvos, Budapest Bejelentés napja: 1955. december 19. Az utóbbi években egyre jobban tértfoglaló kemoterápiás készítmények a rák kezelésében nem oldották meg a feladatot, mert egy részük, mint pl. az izotópok nemcsak a daganatra, hanem az ép szövetekre is káros hatással vannak. A jelenleg terápiásán alkalmazott mustárnitrogénszármazékok sem tudták a kérdést tökéletesen megoldani és a hormonális kezelések is csak ideig-óráig képesek a daganatok növekedését késleltetni. ismeretes, hogy a hormonok, ezek közül a szteroidhormonok, főleg pedig az ösztrogének, akár a természetes, akár a mesterséges ösztrogének, úgy a gyulladásos, mint a daganatos szövetekben nagyobb koncentrációban találhatók, mint az egyéb nem daganatos szövetekben (Wade és Doysi, Brunelli, etc.: vö. Burrows: Oestrogen and Neoplasia. Oxford, 1952. — Adv. in Cancer Research, 1954.). Az utóbbi években egyre inkább alkalmaznak halogéneket, elsősorban a jódot a daganatok kezelésében (Oberhaiuser—Croxatto—Gaylard—Sylva: Nature, 176. Vol. 466. old. 1955.). E gyógyító kísérleteknél a szerzők olyan nagy adagban alkalmazták a jódot, amely az emberi kezelésnél szóba sem jöhet. Ez érthető, mert az alkalmazott vegyületek, mint a KJ, KJOs a szervezetből hamar kiürülnek, azonkívül a daganatokban nem jelennek meg, nagyobb koncentrációban, mint az egyéb szövetekben. Fenti oknál fogva olyan vegyületet "kerestünk, amely halogén-, elsősorban jódiszármazék és amelynek a daganat felé organotróp affinitása van, tehát ott jelenik meg nagyobb töménységben és lassabban ürül ki a szervezetből. Fenti elméletiből kiindulva azt is feltételeztük, hogy az ilyen anyagok már kisebb adagban is hatásosak lesznek. Az volt a feltevésünk, hogy ha szintetikus ösztrogéneket jódozunk ill. halogénezünk, akkor ezek az anyagok a daganatban felhalmozódnak és ott fejtik ki hatásukat. A gyógyászatban már számos halogénezett vegyület ismert, mint pl. a fertőtlenítő hatású halogénezett fenolok, röntgen-kontraszt gyanánt használt jódtartalmú szerves vegyületek, stb. Azt a kétséget, hogy e vegyületek halogénezése (jódozása), azok organotróp tulajdonságait megváltoztatná, nagy mértékben eloszlatja az a tény, hogy pl. a jódozott fenolftalein ugyanúgy az epeutakban választódik ki, mint maga a fenolftalein. Ez a helyzet egyéb röntgen-kontrasztanyagok esetében is. Fenti elgondolás alapján kísérleteket végeztünk szintetikus ösztrogének halogénezésével (jódozásával) és azt találtuk, hogy az így nyert vegyületek a gyógyászatban reménytkeltő tulajdonságokkal rendelkeznek. A hialogénezés mind addíció (pl. a kettős kötésekre), mind szubsztitúció útján (pl. aromás magon, fenolos hidroxilhoz képest o-, ül. p-helyzetben, stb.) eredményre vezethet. Ily módon olyan új vegyületekhez juthatunk, amelyek biológiai aktivitást mutatnak és alkalmasak lehetnek a daganatos szövetekben való felhalmozódásra. A találmány szerinti eljárás lényege tehát a szintetikus ösztrogén hormonok halogénezése (jódozása) addíció illetve szubsztitúció útján. A találmány szerinti eljárás kivitelét az alábbi példa szemlélteti: 536 mg 3,4 di (-oxifenil) A 3,4-hexént 6 ml 2n NaOH-oldatban oldunk és jéghűtés mellett, keverés közben 10 ml vízben oldott 0,95 g KJ és 1,16 g jódot tartalmazó oldatot adunk hozzá. 30 percig tartó keverés után az oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kivált barna terméket szűrjük, híg NaOH oldatban feloldjuk, sósavval ismét kicsapjuk és e tisztítási műveletet még kétszer megismételjük. A világos, sárga, halvány barnás árnyalatú termék 95 C fokon bomlás közben olvad. Jódtartalma megfelel a C1S H 16 0 2 J 4 összképlétből számított értéknek. A találmány szerinti vegyületek daganatos megbetegedések esetén nyerhetnek hatásos alkalmazást. Szabadalmi igénypontok. 1. Eljárás biológiailag hatásos halogéntartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy szintetikus ösztrogéneket halogénszármazékaikká alakítunk át halogén addiciója vagy szubsztitúciója útján. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén gyanánt jódot alkalmazunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 2983. Terv Nyomda. 1956. — Felelős vezető: Bolgár Imre
