143102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alacsony olvadáspontú ösztron béta-ösztradiollá való redukálására
Megjelent: 1956. június hu 1-én ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.102. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY - Go -323. ALAPSZÁM Eljárás alacsony olvadáspontú ösztron ¿-ősztrádiolIá való redukálására A magyar állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet (Hudapest) jogutódja Feltalálók: Kollonitsch János és Fuchs Oszkár Bejelentés napja: 1953. november 17. Azt találtuk, hogy a vegytiszta ösztron gyártásánál nagy mennyiségben keletkező, alacsony olvadáspontjával (200- 240 > jellemezhető tisztátalan ösztron P’-ösztradiollá alakítható át olyan módon, hogy azt komplex fémhidridekkel redukáljuk. Az ilyen módon való redukciónál az ösztronból tiszta P'-ösztradiol kapható, míg a gyógyászatilag kevésbbé értékes “-ösztradiol nem képződik. A P-ösztradiol maga is nagyértékü gyógyszer é.s származékai is (mint pl. 3-benzoátja) igen keresett gyógyszerek. A tiszta ösztronnak />-öszti adiollá való redukciója eddig is ismeretes volt az irodalomban (lásd: Journ. of the Am. Chem. Scc. 1951. évf. 846. old.1. Nem volt azonban ismeretes az. hogy a nem tiszta, alacsony olvadáspontjával jellemezhető ösztron komplex fémhidridekkel redukálva szintén tiszta P'-ösztradiolt ad. Ez az eredmény különösen azért meglepő. mert ismeretes az. hogy az alacsony tisztaságú ösztron más redukciós módszerekkel, tehát nem komplex fémhidridekkel. redukálva igen szennyezett /^-ösztradiolt ad. melyből a tiszta p’-ösztradiol csak nagy veszteségekkel ( 30—50" „ veszteséggel) kapható meg. Pl. a nem tiszta ösztron nátriumhiposzulfittal redukálva 140—150 között olvadó ösztradiolt ad, melyből csak kb. 50" ,,-nyi tiszta P’-ösztradiol nyerhető ki. Vegytiszta ösztront ugyanilyen módszerrel redukálva 166—170’ között olvadó redukciós terméket kapunk, melyből 10- 15° „ veszteséggel tiszta /»'-ösztradiol kapható. A fentebb elmondottakat az alábbi kísérletek alapján konkrét példákkal igazolhatjuk: 1. Vegytiszta ösztron redukciója. 400 mg (USA gyógyszerkönyvének megfelelő tisztaságú) ösztront 150 mg nátriumbórhidrid és 168 mg litiumklorid elegyével absz. alkoholban megredukálunk. 395 mg tiszta A’-ösztradiolt kapunk, amely 174—176 -on olvad. Ugyanilyen tisztaságú ösztronból 275 mg-ot nátnumhiposzulfittal redukálva 260 mg p'-ösztradiolt kapunk, mely 166—170 -on olvad. Amint látjuk a kitermelés és a kapott termék minősége igen kis mértékben függ attól, hogy milyen redukálószert alkalmazunk. 2. 220—230°-on olvadó ösztron redukciója. 400 mg tisztátalan ösztront 150 mg nátriumborohidrid és 168 mg litiumklorid elegyével. absz. alkoholom közegben redukálva 380 mg. 171 -on zsugorodó és 175—178 -on olvadó P-ösztrádióit kapunk. 200 mg tisztátalan ösztront 3 g nátriumhiposzuifitta! redukálva 190 mg 139 -on zsugorodó és 147— 149 -on olvadó anyagot kapunk, mely legalább 30’' ., "-ö.szii au mit tartalmazó *'’-ószt rádiói Ilyen alaesonv olvadáspontú ósztradioltból vizes alkohollal végzet: kristályosítással csak kb 45 50" termelt ssi . kapható tiszta P-ösztradiol. Amint látható szemben a vegytiszta ösztron redukciójánál tapasztaltakkal ebben az esetben igen nagy mértékben függ a gyógyászatilag értékes P-öszti adiol kitermeiese a/ alkalmazott redukaiosze: minőségétől. Az eljárásunk szerinti eljai ast a komplex fémhidridek csoport iába tartózó számos redukáló szerre) elvégezhetjük. Használható pl. a litiumalumíniumhidi id. de sokkal előnyösebb a nátriumbórhidrid. a nátriumtzimetoxibórhídrid. vagy a litiumbórhidric alkalmazása, mivel ezekkel nem kell absz. etere.közegben dolgozni és használatuk ipari méretekben sem jár semmiféle veszéllyel. A litiumbórhidrid nem csupán in substantia alkalmazható, hanem igen jól alkalmazható folyt) év május hó 19-én ..Kijárás komplex bórhidridek előállítására'' címmel bt1- jtlentett szabadalmi leírásunkban ismertetett módon elkészített absz. alkoholos oldatában is. Ugyancsak jól alkalmazhatók fenti bejelentésben ismertetett egyéb komplex bórhidridek is. melyek részben eddig ismeretlenek voltak. A redukciónál kapott termék tisztasága Kis mértékben függ az alkalmazott komplex fémhidrid minőségétől: úgy látszik, hogy a legtisztább P-ösztradiolt a litiumbórhidrid alkalmazásánál kaphatjuk. A litiumbórhidrid alkalmazása egyébként a /’-ösztradiol redukciójára az eddigi irodalomban nem volt leírva. Eljárásunk gazdasági jelentőségét az adja meg. hogy segítségével a vegytiszta ösztron gyártásánál igen nagy mennyiségben keletkező tisztátalan ösztron, mely nehezen értékesíthető és aránylag kis értékű termék, az igen jól értékesíthető t'-ösztradiollá alakítható, mely — mint már mnodottuk — igen keresett és nagyértékü gyógyszer. Eljárásunk lehetővé teszi, hogy a hazai ösztron-gyártó üzemben
