142971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás progeszteron előállítására tomatidinből
4 •• 142.971 hidrálunk. A tisztára szűrt oldatot szárazra pároljuk. A maradék 10,83 g nyers allopregnanolonacetát. Elszappanositás. 10,83 g nyers allo-pregnanolonacetátot 750 kcm metanolban oldunk, hozzáöntjük 27 g KHC03 -nak 480 kcm vízzel kapott oldatát és a folyadékot visszafolyó hűtőfeltéttel ellátva, 6—8 órán át enyhén forraljuk. A lehűlt oldatot kb. 5-szörös térfogatú vízzel. hígítjuk és 3—^4-szer kiéterezzük. Az egyesített éteres rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 9,48 g nyers allo-pregnanolon. Oxidáció. 9.48 g nyers allo-pregnanolont 950 kcm tiszta jégecetben oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadjuk 4,74 g krómsavnak 47,5 kcm vízzel kapott oldatát, melyet előzőleg 427 kcm jégecettel hígítottunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezután a krómsav-felesleg elbontására 40 kcm metanolt adunk hozzá, majd a jégecet 4/5-ét vákuumban lepároljuk. A maradékot kb. 5-szörös térfogatú vízbe öntve, az oldatot kloroformmal 3-szor kirázzuk, az egyesített kloroformos rétegeket vízzel, 1%-os nátronlúg-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk, végül szárítás után szárazra pároljuk. A kapott nyers allo-preghandiont metanolból, éterből vagy jégecetből kristályosítjuk. Kitermelés 7,7 g átkristályosított termék, azaz 80%-a az elméletinek, a kiindulási >l16 -allo-pregnenolcn-acetátra számítva. O. p. 199,5—200,5 C° (nem korr.). Efómozás: 9,42 g brómot feloldunk 25 kcm tiszta, előnyösen legalább 99,8%-os jégecetben és az ol' datot hozzácsepegtetjük 6 g allo-pregnandionnak 144 kcm fenti minőségű jégecetben való oldatához, melyhez előzőleg 8 csepp '4-szer normál ecetsavas brómhidrögén oldatot adtunk. 5 órai szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet kb. 5-szörös térfogatú jeges vízbe öntjük, a kivált nyers tribróm-származékot szűrjük, a csapadékot vízzel jól kimossuk, majd szárítjuk. A kapott nyers tribrónlszármazékot 250 kcm acetonban oldott 13 g nátriumjodid oldatával, visszafolyó feltét alkalmazásával, 16 órán át forraljuk és további 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot kb. 5-szörös térfogatú jeges vízbe öntjük és éterrel ismételten kirázzuk. Az egyesített éteres* rétegeket nátriumtioszulfát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, végül szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot — feltételezhetően zl4 -2 J—17 Br-származékot — 400 kcm acetonban oldjuk és szénsavatmoszférában részletekben hozzáadjuk 70 g kromikloridból frissen kés7Ült kromoklorid vizes oldatát. ' A reakcióelegyet 20 percen át állni hagyjuk, majd kb. 5-szörös térfogatú vízzel hígítjuk és éterrel ismételten kirázzuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így dehalogénezett nyers termék biológiai értékmérés szerint kb. 20% propeszieront tartalmaz. Célszerű a brómozásnál akként eljárni, hogy a kapott nyers tribr óm-keverék bői a kristályos 2,4,17-tribróm-allopregnandiont frakcionált kristályosítással izoláljuk. Ha a kristályos tribrómszármazékot vetjük alá a leírt halogénkicserélésnek és azt követő dehalogénezésnek, úgy a kapott dehalogénezett végtermék biológiai értékmérés szerint 42,5% progeszteront tartalmaz. A dehalogénezéssel kapott termékből a progeszteront az ismert eljárások bármelyikével elkülöníthetjük, így felhasználható a konc. sósavval való kirázás, a magas vákuumban való lepárlás, kromatográfiás adszorpció, speciális hidrázidokkal való kicsapás stb. Példánkban a kapott dehalogénezett terméket benzol-petroléteres oldatból tömény sósavval ráztuk ki, az elkülönített sósavas oldatot vízzel hígítva a kivált anyagot éterrel kiráztuk, az éteres oldatot szárazra pároltuk és a maradékot éter-petroléterből kristályosítottuk. Kitermelés krist. progeszteronban 660 mg, azaz a felhasznált allopregnandion súlyának 11%-a. O. p. 122—123 C°. Egy 128 C°-on olvadó krist. progeszteronkészítménnyel depressziót nem adott. Folyamatos előállítás esetén a melléktermékeket jó termeléssel visszaalakíthatjuk allo-pregnandionná. így a kristályos tribrómvegyület izolálásánál adódó amorf bromidokat reduktív dehalogénezéssel, a progeszteron tisztításánál sósavban nem oldódó részt egyszerű átkristályosítással, végül a progeszteron már nem kristályosodó anyalúg maradékait redukcióval, majd ezt követő krómsavas oxidációval alakítjuk át allo-pregnandionná és mint ilyent a rendszerbe visszavisszük, amivel jelentős kitermeléstöbbletet érünk el. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás progeszteron előállítására tomatidinből, utóbbiból ismert módon nyert /J16 -allo-pregnenolon-acetáton át, melyre jellemző, hogy a A* kettőskötés kialakítására az allo-pregnenolonacetátot hidráljuk, a hidráit terméket elszappanosítjuk, a kapott allo-pregnanolont krómsawal oxidáljuk, a keletkezett diketont brómozással 2,4,17-tribrómszármazékká alakítjuk át és ebből a nyers tribromidból alkálijodidos kezeléssel zf4 -2-jód^l7-brómszármazékot, utóbbiból pedig a halogén-helyettesítőket kiredukálva progeszteront állítunk elő. 2. Az 1. alatti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy a diketon brómozásával kapott nyers tribróm-keverékből a 2,4,17-tribrómszármazékot frakcionált kristályosítással elkülönítjük és a 2-es helyen való halogén-kicserélést, valamint a dehalogénezést a kristályos termékkel hajtjuk végre.
