142876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin és származékainak előállítására

2 142.876 eil vagy szulfátjának izolálása szükségtelenné válik. Bredereck xantin kitermelése 4-imino-vioIursavra vonatkoztatva az elméletinek 90,5%-a, ha a 4,5-diamino-uracil előállításánál Bobranski kitermelését vesszük figyelembe. A Bredeveck szintézisnek teofillin-gyártás céljából az l,3-diametil-4,5-diamino-uracilra való alkalmazását megnehezíti az a körülmény, hogy a redukció után kapott .terméket izolálni kell, noha a bázis, mind sója vízben jól oldódik és ezért elkülönítése a reakcióelegyből igen körülményes (DRP 161 493). A Bredereck-színtézis teofillin kitermelése l,3-dimetil-4-iminoviolursavra vonatkoz, tátva 76—84%, ha a diamin-származék kitermelésénél F. L. Grinberg 80—88%-os adatait vesszük figyelembe (Zsurnal prikladnoj Chimii 13. 1461/ /1940./; C. 1941. II. 1509). A találmány szerinti eljárással előállítottunk 4--iminoviolursavból koffein gyártására alkalmas minőségű xantint egy lépésben 92%-os kitermeléssel, l,3-diametil-4-iminoviolursavból pedig gyógyszerkönyvi " minőségű teofillint 77%-os kitermeléssel. Kitermelésünk* tehát lényegesen meghaladja a Traube-szintézis által elérhető legjobb eredményeket és körülbelül azonos nagyságrendű kitermelést kapunk mint a Bredereck-szintézisben, viszont eljárásunkban mind a redukciót, mind a diamin-vegyület izolálását kiküszöböljük, amivel jelentős mértékben egyszerűsítettük e termékek, gyártástechnológiai folyamatát. A találmány szerinti eljárás részleteinek szemléltetésére az alábbiakban a xantin és a teofillin előállítására példát közlünk. A találmány azonban nincs e példákra korlátozva és lényegbevágó módosítás nélkül felhasználható, pl. a 3-metil-xantin, 8-metil-xantin stb. előállítására is. 1. példa: Xantin. 50 g 4-iminoviolursavat 500 kem formamiddal, visszafolyóhűtővel felszerelt lombikban, forrásig melegítjük. Óvatosan több részletben 5 g nátriumhidroszulfitot adunk hozzá. Az adagolás befejeztével folytatjuk a forralást 7 órán át. Az oldat intenzív lilásvörös színe a reakció végén narancssárga és a képződött xantin nagyrésze kiválik. Lehűtjük, a halványzöldes-sárga xantint szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk. Nyeredék 38 g. A leszűrt formamidot vákuuban (5—10 Hgmm) ledesztillálva 400 kem-ot regenerálunk. A desztilláció maradékából kinyerhetünk további 7 g xantint. A kapott termék további tisztítása nélkül feldolgozható, pl. koffeinné. A regenerált formamid a következő reakcióhoz felhasználható. Összkitermelés 45 g, az elméletinek 92%-a. A kiadásért felel a Nyom. 2. példa: Teofillin. 20 g l,3-dimetil-4-imino-violursavat- 200 kem formamiddal, visszafolyó hűtővel felszerelt lombikban, forrásig melegítünk. A forró oldatba óvatosan beadagolunk 2 g nátriumhidroszulfitot. A sötétbíborvörös oldat színe zöldbe, majd sárgába megy át, de további forralásra újabb intenzív színeződés lép fel, amely ismét sárgává halványodik. A második világosodás után a reakcióéi egyet még 30—40. percig forrásban tartjuk. A forralás befejeztével kissé lehűtjük, majd 150 kem formamidot 5—10 Hgmmes vákumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot a teljes oldáshoz szükséges mennyiségű vízben forrón oldjuk, az oldatot hűtjük, majd bejegelve kristályosítjuk. A kivált sárgás-színű nyers teofillint szűrjük és a nátriumsóján át tisztítjuk, majd derítés után átkristályosítjuk. Kitermelés 14,2 g. Az anyalúgokból bepárlás után még további 0,9 g termék nyerhető ki átkristályosított -'.Jakban, összes kitermelés tehát 15,1 g gyógyszerkönyvi tisztaságú teofillin, vagyis az elméleti nyeredék 77%-a. Összefoglaló szakirodalom: H. Bredereck és társai: B. 83. 201. (1950.) B. 86., 88., 321., 333. (1953.). G. Theilig, B. 86. 96. (1953.). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás xantin és származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-imino-violursavat, ill. ennek 3- vagy 1,3-helyettesített származékait, redukáló katalizátor jelenlétében, egybázisú karbonsavak amidjaival reakcióba hozunk. • 2. Az 1. alatti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy redukáló katalizátorként a kénessav savanyú sóját alkalmazzuk savadalék felhasználása nélkül. 3. Az 1. vagy 2. alatti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy egybázisú karbonsavak amidjaként hangyasavamidot, ecetsavamidot, propionsavamidot, stb. alkalmazunk. 4. Az 1—3. alatti eljárás kiviteli módja xantin előállítására, melyre jellemző, hogy 4-imino-violursavat fölös mennyiségben alkalmazott formamiddal, katalitikus mennyiségű nátriumhidroszulfit jelenlétében reakcióba hozunk. 5. Az 1—3. alatti eljárás kiviteli módja teofillin előállítására, melyre jellemző, hogy 1,3-dimetil-imino-violursavat, katalitikus mennyiségű nátriumhidroszulfit jelenlétében, fölös mennyiségben alkalmazott formamiddal reakcióba hozunk. látó Vállalat igazgatója. 2165. Terv Nyomda, 1955. — Felelős vezető: Bolgár Imre