142832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izonikotinsavhidrazid származékok előállítására
o Megjelent: 1955. december hó 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.832. SZÁM 12. p. 1-5. OSZTÁLY — RI-104. ALAPSZÁM Eljárás új izonikotinsavhidrazid származékok előállítására / Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T.Budapest. A bejelentő által megnevezett feltalálók: Bulcsú Gyula kutatóvegyész és Reitmann Ferenc üzemmérnök. A bejelentés napja: 1953. december 5. A tbc gyógykezelésében eddig használt gyógyszerek — 4-aminoszalicilsav (alábbiakban PAS), tioszemikarbazon-származékok, streptomicin és izonikotinsavhidrazid (alábbiakban INH) — közül a klinikai tapasztalatok szerint az INH-nak.yan legerősebb tuberkulosztatikus hatása, de egyben legerősebb toxikus hatása is, míg a PAS-nak — bár tuberkulosztatikus hatása viszonylag jóval kisebb — toxicitása jelentősen alacsonyabb mint az INH-é. A streptomicin tuberkulosztatikus hatása megközelíti az INH-ét, toxikus hatása viszont a PAS-énál csak kismértékben nagyobb. Kívánatosnak látszott tehát az INH olyan könynyen hozzáférhető származékaínak előállítása, melyek — miként a streptomicin — egyesítik magukban az erős tuberkulosztatikus hatást az alacsony toxicitással, miáltal az INH-val való kezelésnél fellépő toxikus tünetek kiküszöbölhetőkké válnak, másrészt pedig éppen a szélesebb terápiás indexük következtében lényegesen nagyobb dózisban adagolhatok mint az INH. Az irodalom igen sok INH-származékot ismertet, melyek a törzsvegyületnek alifás, helyettesített vagy helyettesítetlen aromás ill. aralifás alde*hidekkel vagy ketonokkal képezett kondenzációs termékei — hidrazonjai — ill. ezeknek hidrogénezett termékei. (Lásd 142.249 sz. magyar, 175.257 sz. osztrák, 910.298 sz. német szabadalmi leírásokat, továbbá Scukina és társai közleményét, Doklady Akademii Nauk SSSR, 1952. LXXXIV. Tom 5. 981—984; végül H. H. Fox és társai közleményeit J. Org. Chem. 18. 983; 990; 994 [1953.]). Ezek a származékok általában nem felelnek meg a fenti hatástani kívánalmaknak ,mivel toxicitásuk az INH eredeti toxikus hatásától alig, vagy csak jelentéktelen mértékben különbözik, sőt egyes esetekben az INH-nál nem tapasztalt egyéb természetű, kellemetlen toxikus melléktüneteket mutatnak, emellett tuberkulosztatikus hatásuk is a törzsvegyülethez viszonyítva általában többé-kevésbé csökkent értékű. Scukina és tsai Zsurrial Obseej Chimii 1953. IV. 687. oldalon megjelent közleményéből ismeretessé vált továbbá az ópiánsav és INH kondenzációs terméke is, melynek toxicitása jelentős mértékben alatta van az INH toxicitásának, tuberkulosztatikus hatása pedig az INH-hoz képest kissé csökkent. Azt találtuk, hogy az INH-nak az irodalomban eddig nem ismertetett olyan származékai, melyek a primer nitrogén-atomon helyettesített, telített vagy részben telített furán-gyűrűvel vannak szubsztituálva, a nagyszámban ismeretes tuberkulosztatikus anyagoknál eddig nem tapasztalt alacsony toxicitás mellett erős, egyes esetekben igen erős tuberkulosztatikus hatással rendelkeznek és egyes származékok teljes mértékben egyesítik magukban a sztatikus és toxikus hatással szemben támasztott hatástani kívánalmakat. Az új vegyületek könnyen hozzáférhető alapanyagokból igen egyszerű úton állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek kiindulási anyagaiként alifás, helyettesített vagy helyettesítetlen aromás, aralifás ill. hidroarómás gamma-oxo-karbonsavakat használunk. De eljárhatunk úgy is, hogy a gamma-oxo-karbonsavak helyett gamma-halogén-gamma-laktonokból indulunk ki, melyekből hidrolízissel az említett oxo-karbonsavak keletkeznek. A képződött hidrazonok vagy a képződés folyamán vagy utólagos abs. alkoholos forralással gyűrűzáródás közben alakulnak át a találmány szerinti furánszármazékokká, ill. halogénlaktonok alkalmazása esetén a hidrolízis mellőzésével a találmány szerinti furánszármazékok a reakció folyamán közvetlenül keletkeznek. Alkalmazhatjuk az említett savak sóit is, célszerűen vízben oldódó sóit, amikorís a reakcióelegyből a kapott kondenzációs terméket savanyítással kicsapjuk. Gamma-halogén-gamma-laktonok alkalmazása esetén a kondenzációt vízmentes, közömbös oldószerben végezzek savmegkötőszer, pl. piridin, kinolin, trietilamin stb. jelenlétében. Az új vegyületek előállításának sematikus vázlata:
