142753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumrainszármazékok előállítására
& Helyesbítve megjelent 1956. október hó 1-én ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEfRAS 142.753. SZÁM 12. q. 13—31. OSZTÁLY - SO-375. ALAPSZÁM Eljárás kumarinszármazékok előállítására SPOFA, spojené farmaceutické závody, národni podnik cég, Praha. A bejelentő cég által megnevezett feltaláló: Zelimir Procházka, vegyészmérnök, Praha. A bejelentés napja: 1954. július 15. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1953. július 23. Ismeretes, hogy a vérprotrombinszint jenek csökkentésére alkalmas vegyületek két célra hasznosíthatók: egyfelől az embergyógyászatban antikoagulánsként, másfelől patkányölőszerként, ha elegendő erős antikoaguláló hatásukat a patkányokkal szemben szelektív mérgező hatás kíséri. Rendszeres biológiai kutatjásaink során megállapítottuk, hogy a különböző kumarinvegyületek közül különösen aktívak a 4-oxikumarin azon származékai, melyek a 3-helyzetben nagymolekulás, csökkent polaritású és kevéssé hidrofil helyettesítőt tartalmaznak. E származékok hatása még fokozódik, ha az említett helyettesítő ezenfelül még a gamma-szénatomon (1. az alanti II. sz. képletet) karbonilcsoportot, például keto-csoportot hord. A találmány eljárás ilyen kumarinszármazékok előállítására, melyek közvetlenül felhasználhatók, de használhatók közbenső termékként más, többékevésbé kifejezett biológiai hatással rendelkező kumarinszármazékok előállítására is. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 4-oxikümarin valamely 3-helyettesítésű OH OH -CH2 -R általános képletű származékát (mely képletben R alifás vagy ciklusos amin-maradékot jelent) magasabb hőmérsékleten olyan ketonnal reagáltatjuk, mely a ketocsoporthoz képest alfa-helyzetben legalább egy hidrogénatomot tartalmaz. A reakció az alanti séma szerint folyik le: OH -CH,-R -LC H.,-CO-RI I " / Rs--' II. V-CHy-CH-CC-R j \rAo R, +RH mely képletekben R alifás vagy cikloalifás aminmaradékot, Pl-R=s—N(CH,)a> R = —N< xCH„ CH. ,\ VCH 2 — CH.' •CH2 VV\o Keton jelent, R, és R., pedig helyettesítetlen vagy helyettesített alkil, aril vagy aliciklusos csoportot jelentenek. Alkalmas kiindulási anyagok például a 4-oxikümarin 3-metilaminoszármazékai, a 4-oxikumarin 3-metilpiperidinje, stb. A kiindulási anyagokat a megfelelő ketonnal magasabb hőmérsékleten, pl. 130—200 C° között reagáltatjuk. A hevítés folyamán az amin lehasad, a molekula maradéka pedig a ketocsoporttal szomszédos szénatommal azonnal reakcióba lép (1. a fenti reakciósémát). A reakció optimális hőmérséklete kb. 165 C°. a hevítés optimális időtartama, a szóbanforgó típusú keton mineműsége szerint, 10— 15 perc. A termék elkülönítése céljából úgy járunk el» hogy a reakciókeveréket hígított vizes alkálilúg-oldatba öntjük, majd ezt szerves oldószerrel, keverés útján, kivonatoljuk. A terméket a vizes rétegnek savval való megsavanyítása útján kicsapjuk. A keton — reakciórésztvevő helyettesített vagy nem — helyettesített alifás, aliciklusos vagy aromás keton lehet. Alkalmasak például a ciklohexanon, dekaion, tetralon, acetofenon, p — halogén — acetofenon, propiofemom és máseffélék. Alkalmasak továbbá az alfa — béta — telítetlen ketonok, például a chalkonok, kromonok, a naftokinonok stb. melyek hasonlóan reagálnak.
