142407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól oldódó, tiszta, fiziológiailag aktív anyarozs-alkaloidák előállítására

Megjelent 1954. évi augusztus hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL ' SZABADALMI LEÍRÁS 142.407. SZÁM. 12 p, 11-17. - OSZTÁLY. — GO-229. ALAPSZÁM. i • -Eljárás vízben jól oldódó, tiszta, fizológiailag aktiv anyarozs-alkaloidák előállítására Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T. Budapest, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet, 1 Budapest, jogutóda. Feltalálók: dr. Molnár István gyógyszerész, Budapest, 70% és Sz. Reitzer Sarolta vegyész, Budapest, 30%. A bejelentés napja: 1952. május 29. Az anyarozs-alkaloidák gyógyászati jelentőségét már régóta felismerték és a drogot, valamint hatóanyagait kiterjedten alkalmazták. — A balraforgiaüó, fiziológiailag aktív anyarozs-alkaloidák elkülönítése fokozott mértékben lehetővé tett© azok széleskörű alkalmazását a nőgyógyászatban! ós szülészetfoeiii, a legmegfelelőbb adagolásban. Igen nagy jelentőségre tett s'zert a fiziológiailag aktív, vízben bázis alakjában is jól oldódó (1:100) alkaloida, melyet különböző szerzők ergobasin, ergonovin, ergotooin, ergometrin néven említőnek az irodalombaji'. Előállítására több eljárás vált ismeretessé, amelyek közül a legfontosabbakat a 115.025. sz. magyar, a 2,166.242. és a 2,120.635 sz. amerikai, a 445.325 sz. angol és a 125.938 sz. magyar szabadalmi leírások ismertetik. A 115.025. sz. magyar szabadalom szerint a vízben jól oldódó alkaloidát a többi alkaloidától oly módon különítjük el, hogy a vízben rosszul oldódó alkaloidákat is tartalmazó alkaloida keveréket először vízzel kimerítően kivonatoljuk,, majd a vizes oldatot — .amely aránylag csekély mennyiségű vízben rosszul oldóidó {ergotamin-típusú) alkaloidát is tartalmaz — kloroformmal kimerítő kivona tolásnak vetjük alá. Az így nyert nagytárfogatú- oldatot a lehető legkisebbre szűkítjük be, mire iá kloroformban viszonylag rosszul oldódó ergobasin-báziis kristályos ergobasin-kloroform kettős vegyület alakjában válik ki. Az említett amerikai szabadalmi leírások ugyancsak oldószeres kivoraatolási eljárást ismertetnek. A szabadalmi leírások szerint a vízoldható alkaloidát nagyobb térfogatú szerves oldószenbe rázzák át, miután előzőleg a vízben rosszul oldódó alkaloidákat talkaloiida reagensek segítségével tökéletesen eltávolították a vizes oldatból. Ezen ismert eljárások hátránya, hogy a vízoldható alkaloida kivonatolására — vizes oldatából — nagymennyiségű oldószert kénytelenek alkalmazni, mivel a leírásokiban megnevezett oldószerek a vízoldható alkaloidának (a továbbiakban ergometrin) legalább olyan rossz oldószerei, mint a víz. A legelőnyösebbnek nevezett klórozott oldószerben, a; kloroformban, pl. az ergometrin 1:5000 arányban oldódik. A 2456.242 sz. amerikai szabadalom említi, hogy ezen a hátrányon 5—20% alacsony szénatomszámú alkohol hozzáadása útján lehet segíteni, ami azonban egyéb szempontokból nem előnyös. Így pl. az alkaloida fotokémiai bomlását gyorsítja, megnehezíti továbbá az ergometrin vísiszarázását vízbe, vagy leváilasztását a szerves oldószerből egyszerűen szerves oldószerekben oldott ásványi, va;gy szerves savak hozzáadása útján. — Ugyané leírás az oldószerek közül az étert, benzolt .és trikloretilént nem tartja az ergometrin tisztítására alkalmasnak; a közöltek szerint ugyanis ezekkel az oldószerekkel az ergometrmt nem lehet kivonatolni. A 125.938. sz. magyar szabadalomban leírt adszorpciós eljárás újabb vizsgálataink szerint azért nem ideális, mert az adszorbenseikről való leoldásra vízzel keveredő, meglúgosított oldószereket alkalmaz, amelyekben oldva az ergometrin jelentékeny része jobbrafoirgató ergometrininné. alakul át. Vizsgálatainkat most abban az irányban folytattuk hogy az .ergometrin -— iá vízben jól oldódó főalkaloida — kivonatolására az eddigieknél alkalmasabb oldóstzert, ül. eljárást találjunk. Ilyen' .eljárás iákkor nevezhető ideálisnak, hia az oldószernek a vizes oldathoz arányított kis térfogatiával tudjuk az alkaloidát kivonatolni, majd az oldószeres fázisból ismét könnyűszerrel át tudjuk rázni az alkaloidát vizes fázisba egyszerű pH-változtatás után; és így tovább, tehát az alkaloidát oly módon tudjuk tisztítani, mintha nem vízben jól oldódó, hanem vízben nehezen oldódó alkaloida-bázissal .lenne dolgunk. Ezt iá célt a találmány szerint könnyen' hozzáférhető, aránylag olcsó, jól regenerálható oldósáerelegyekkel tudjuk elérni. Ilyen oldószer-elegyek (oldatok) egy- és több-értékű fenoloknak különböző szerves oldószerekkel (éterek, benzol és homológjai,