142335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a morfin fenolos hidroxiljának alkilezésére, ill. arilezésére

.; Megjelent 1954. évi március hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.335. SZÁM. 12 p. 11-17 OSZTÁLY. - ZE-48. ALAPSZÁM. Eljárás a morfin fenolos hidroxiljának alkilezésére ill. arilezésére A Magyar Állam, mint a feltalálók, dr. Zemplén Géza, Dőry István, Harsányi Kálmán és Schügerl Károly budapesti lakósok jogutóda A bejelentés napja: 1951. április 24 Ismeretes, hogy a morfin fenolos hidroxiljának alkilezése, ill. arilezése útján kodein vagy más monoalkil- vagy monoaril-éterszármazékok állíthatók elő. Több eljárás ismeretes ennek az alkilezésnek, ill. arilezésnek a végrehajtására, melyeknél azonban műszaki nehézségeket okoz egyrészt a megfelelő termelési hányad elérése, másrészt az a körülmény, hogy az ismert alkilező, ill. arilező szerek egy része hajlamos arra, hogy a morfin harmadrendű amin jellegű nitrogénjét kvaternér csoporttá alakítsa át. Ismeretes továbbá az is, hogy a trialkil- és trialkil-foszfátok kiváló * alkilező, ill. arilező szerek, melyeket a gyakorlatban főként másod- és harmadrendű aminők előállításához használnak fel. A találmány alapját az a megfigyelésünk, képezte, hogy az említett foszforsavészterek a harmadrendű aminokat még lerélyes kísérleti körülmények között sem képesek a megfelelő negyedrendű sókká átalakítani. E tulajdonságuk folytan indokoltnak látszott megkísérelni e íoszforsavészterek harmadrendű nitrogént tartalmazó vegyületek fenolos hidroxiljainak alkilezéséhez, ill. arilezéséhez való félhasználását. Ezirányú kísérleteink a várakozásokat minden tekintetben igazolták. Különösen előnyösnek mutatkozott e foszforsavészterek alkalmazása egyes morfinszármazékok előállítására, mivel ezek a vegyületek ilyen módon technikailag kielégítő termeléssel és igen tiszta állapotban voltak előállíthatók, a harmadrendű nitrogén kimerítő alkileződese és az alkoholos hidroxil éterifikálódása nélkül. A találmány szerinti eljárás lényege tehát oly eljárás a morfin fenolos hidröxilen alkilezett, ill. arilezett származékainak előállítására, melynél alkilező, ill. arilezőszerként foszforsavésztereket, trialkil- vagy triaril-foszfátokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás kivitelezése célszerűen olymódon történik, hogy a morfinbázisból nátriumalkoholáttal előállított sót alkoholos oldatban, nyomás alatt vagy anélkül az előállítani kí^vánt származéknak megfelelő foszfor savészterrel melegítjük. Az alkilezési (arilezési) reakció a fenolos hidroxilon simán lefolyik, a morfin változatlanul maradt része pedig az anyag számottevő roncsolódása nélkül, meglehetősen tiszta állapotban visszanyerhető. Az alkilezési, ill. arilezési reakció jelentékeny mértékben meggyorsítható különböző dialkilkarbonátok katalitikus mennyiségben történő hozzáadásával, bár maguk az alkilkarbonátok a morfin alkilezéséré nem képesek. A találmány szerinti eljárás kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 1. Példa 3,0 g morfinbázist 0,25 g fém-nátriumból és 6 ml absz. metilalkoholból készített nátriummetilátoldatban enyhe forralással feloldottunk. Kihűlés után az elegyhez 1,5 ml trimetilfoszfátot, egy csepp dimetilkarbonátot és 2 ml absz. metilalko: holt adva,

az anyagot leforrasztott bombacsőben 6 órán keresztül 115—120°-on tartottuk. Az így nyert reakciós elegyből vízael történt hígítás után vákuumban ledesztilláltuk az alkoholt s a vizes maradékot erősen meglúgosítva benzollal extraháltuk a kodeint, melyet a benzolos oldatból híg kénsavba vittünk át, csontszénnel derítettünk és koncentrált lúggal ismét felszabadítottuk a bázist, 1,5 g nyers terméket kaptunk (0. p. 140—145°), melynek HCl-sója 264—268°-on olvadt. 2. Példa 3,0 g morfinbázist 0,25 g fém-nátriumból és 6 ml absz. etilalkoholból készített nátriumetilátoldatban forrón feloldottunk és a forrásban lévő oldathoz kis részletekben 2 ml absz. etilalkoholból, 2 ml trietilfoszfátból és egy csepp dietilkarbonátból álló etilező keveréket adtunk hozzá. Az elegyet vízfürdőn légköri nyomáson 5 óra hosszat forraltuk. Feldolgozás, mint 1. példánál. 1,1 g etilmorfin keletkezett (0. p 89°), melynek HClsója 121—122°-on olvadt. A visszanyert morfin (2 fi g) 0. p.-ja 246°. 3. Példa A 2. példa szerint 3,0 g morfinbázisból készített morfin-Na-oldathoz kihűlés után 2 ml trietilfoszfát, egy csepp dietilkarbonát és 2 ml absz. etilalkohol keverékét adtuk. Az elegyet leforrasztott bombacsőben 2 órán keresztül 150°-on tartottuk.