142234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kurarin hatású bisz-kvaterner ammonium-vegyületek előállítására
Megjelent 1953. évi október hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.234. SZÁM. ] 2. q. 1-13. OSZTÁLY. - NA—124. ALAPSZÁM. Eljárás kurarin hatású bisz-kvaterner ammonium-vegyületek előállítására A Magyar'Állam mint a feltalálók, dr. Nádor Károly egyetemi adjunktus, dr. Küttelné, sz. Issekutz Livia oki. gyógyszerész és dr. Pórszász Jánosné sz. Gibiszer Kamilla vegyészhallgató, budapesti lakósok jogutóda A bejelentés napja: 1950. április 25. Azt találtuk, hogy értékes gyógyszertani tulajdonságokkal rendelkező vegyületekhez jutunk, ha a p,p'-diamino-difenilmetán vagy származékai N-ben BZkametrikusan helyettesített N.N'-tetraalkilJvégyületeit, melyek a R\N-y*"" \-C-X" _ \-N /R I R, B, I . . . R, R4 általános képlettel jelölhetők, önmagában ismert módon bisz-kvaterner származékká alakítjuk át olyan alkil- vagy alkeniUialogeniddel, melynek szénlánca legalább 3 vagy annál több .szénatomot 'tartalmaz. A fenti képletben R valamely alkilgyököt jelent, Rt és R 2 hidrogént és/vagy alifás vagy aramás gyököt, R3 és R 4 hidrogént vagy valamely tetszőleges helyettesítőt jelenthet. R/ és R2 helyett a szénatomhoz valamely tetszőleges kétértékű atom vagy gyök is kapcsolódhat. A fenti bisz-kvaterner származékot a találmány szerint oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely I R t R* I. R, «* . általános képletü p,p'-diamino-<difenilmetán származékból , indulunk ki, mely képletben R5 legaláb> 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkenil-gyököt jelent és. ezt olyan módon kvaternerezzük, hogy még egy-egy az -R gyökkel azonos alkilgyököt kapcsolunk a N atomokhoz. A kvaternérézéshez alkil-, ill. alkenil-halogenidek helyett más ismert kvaternérező szereket, pl. aralkiHialogenideket, dialkilszulfátokat, halogénkarbonsav-észtéreket stb. is alkalmazhatunk. Számos ilyen módon előállított vegyület igen erős kurarin szerű, tehát a mozgatóideg végkészülékeket bénító hatással rendelkezik és orvosi alkalmazhatóság szempontjából a természetes alkaloidával, a d-tubokurarinnal szemben több előnyösebb tulajdonságot mutat, Így az alábbi 2. példa szerinti módon előállított vegyület 0,1'5-4),17 mg/kg adagban macskán teljes izombénulást okozott, az áfet íégzését azonban csak ennek az adagnak a 3—4-szerese bénította, ami a biztonságos alkalmazhatóság szempontjából igen fontos. Mesterséges légzés fenntartása mellett a hatásos adag 20-szorosa sem hatott az állat vérnyomására és nem változott meg az állat adrenalin-érzékenysége sem. A vegyület aránylag gyorsan kiküszöbölődik a szervezetből, egymásután többször is adagolható: A d-tubokurarin afentivel "azonos izombénító hatást előidéző adagban már jelentősen csökkentette az állat légzését is. A találmány szerinti eljárással előállítható kurarin hatású vegyületeik további előnye, hogy előállításuk rendkívül egyszerű és olcsó eljárással történik. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagát ké-.. pező p,p'-diamino-<dífeniknetán típusú vegyületek / közül néhánynak egyes bisz-kvaternér származékai már régóta ismeretesek. Így Fröhlich, Wedekind és-Goat (Berichte U. 1057, 1911., ill. 52. 446, 1»1&> előállították * a p,p'-diaminojdifenilmetán N-ben -aszimmetrikusan alkilezett vegyületeit és ezeknek egyes bisz-kvaternér származékait, tisztán elméleti jellegű szerves kémiai kutatásaik során. Szabályos. bisz-kvaternér vegyületek csupám az aililjodiddai és.allilíbromiddal, valamint a benzillbromidáal való reakció adott, a többi alkilhalogenidek vagy anomal sókat adtak, vagy mint pl. a szekunder butiljodid nem is lépett reakcióba. Szimmetrikusan alkilezett származékokból levezethető, tehát ugyanazon a nitrogénatomon legalább két azonos helyettesítőt tartalmazó tbisz-kvaternér származékokat a fenti szerzők nem írnak le. Michler és Goro (Berichte .12. 1170, 1879) leírják a tetrometil diamino-difenilmetán bisz-jódmetilátjának és klórmetilátjának előállítását, egyéb kvaternérezett származékokat —.' . tehát pl. olyanokat, ahol az N-atom iegyik helyettesítője legalább 3 szénatomot tartalmazó gyök — sem e szerzőknél, sem egyéb szakirodalomban ismertetve nem találunk.
