141739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pencillin oldhatatlan sóinak előállítására
2 , 141.739 prokainoldat egész mennyiségének hozzáadása után, a kavarást a penicillin 2-klórprokain sójának lényegében teljes kicsapásának biztosítására, még kb. két óráig folytatjuk. A kristályos sót aztán leszűrjük és megszárítjuk. A penicillint az oldhatatlan 2-klórprokain sóból a következőképpen nyerjük ki: A penicillin 2-klórprokain sójának 5 g-ját kb. 400 cm3 hideg vízben feloldjuk és apránként az oldatot pH-2re megsavanyító mennyiségű kénsavat adunk hozzá. A savanyú keveréket kb. 100 cm3 amilacetáttal kivonatoljuk, amikor is a penicillin az amilacetátban, a 2-klórprokain pedig, szulfátsója alakjában, a vizes fázisban feloldódik. Az amilacetát-réteget a vizes rétegtől elkülönítjük és a penicillint az aminoacetátból ennek híg, vizes alkáliákkal történő kivonatolásával, vagy más ismert elkülönítési módszerrel, tisztított alakban termeljük ki. A fenti és hasonló jellegű elszigetelési módokkal a penicillin lényegesen tisztul, ahol is a tisztasági fok 25% vagy ennél nagyobb, ha aránylag nyers penicillin-készítményeket használunk. 3. példa. 5 g lényegében tiszta benzil-penicillin káliumsót 100 cm3 hideg vízben feloldunk, az oldathoz, apránként és kavarás közben, 4.5 g, 100 cm3 vízben feloldott 2-klórprokain hidrokloridot adunk. Ekkor a 2-klórprokain sók kristályos alakban csapódik ki. A sót szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. k. példa. 500 cm3 vizes oldathoz, amely kb. 20 g penicillin G, F, dihidro-F, és K-penicillin tisztátlan nátriumsójának keverékét tartalmazza, 200 cm3 vízben feloldott 22 g 2-klórprokain szulfátott adunk. A penicillin 2-kiórprokain sójának kiváló csapadékát leszűrjük és megszárítjuk. A penicillinnek a fent ismertetett és más hasonló módon előállított 2-klórprokain sója vízben és a szokásos szerves oldószerekben való oldhatósága rendkívül csekély. így pl. a benzil-penicillin 2-klórprokain sójának .vízben való oldhatósága 29 C°-nál megközelítőleg 0.25 súlyszázalék. A só bruttó-képlete C29 H 37 O e N 4 SCl, molekulasúlya 604. A, benzilpenicillinnek tisztított 2-klórprokain sója kb. 92— 94 C°-nál olvad és a penicillin F, dihidro F stb. 2-kIórprókain sóinak olvadáspontjai megközelítik a fenti értéket. Gyógyászati célokra a penicillin 2-klórprokain sóját intramuszkulárisan fecskendezik be, a sónak folyékony hordozóban finoman felosztott szuszpenziója alakjában. Injiciálható szuszpenziók alkalmazását megengedő alkalmas hordozó szerek pl. a víz, a növényi olajok, mint gyapotmagolaj, szezámolaj, stb. Könnyen érthető, hogy a só részecskéinek méretei kell, hogy oly kicsinyek legyenek, hogy a részecskék az injekciós tű belvilágán szabadon átvonulhassanak anélkül, hogy a tűben megszorulnának és annak belvilágát elzárnák. Példaképpen említem meg, hogy egy 20-as kaliberű tűt 200-as szitán könnyen áteső részecskék nem dugaszolnak el. Példaképpen - említem meg, hogy vizes gyógyszerkompozició, amely intramuszkulárisan befecskendezve, a gyógyászati lag hatásos penicillin-vérszintet legalább 24 óráig képes fenntartani, 1 cm3 vízben szuszpendált, kb. 300 mg finoman felaprított benzil-penicillin 2-klórprokaint tartalmazó szuszpenzióból áll. Mivel a penicillin tetemes nedvesség jelenlétében tudvalevőleg aránylag" astabil, a' penicillin 2-klórprokain sóját tartalmazó vizes kompozícióját, készítésük után, aránylag gyorsan kell elhasználni. Ez okból gyakran oly gyógyászati készítmények készítése kívánatos, amelyek a penicillin 2-klórprokain sójának olajos hordozóban létesített szuszpenzióját tartalmazzák. A gyakorlati céloknak megfelelő olajos készítményt kapunk, ha a 200-szemes szitán áteső szemcsenagyságúvá felaprított penicillin* 2 klórprokain sójának 5 g-ját 10.5 cm3 lenmagolajban szuszpendáljuk. E szuszpenzió 1 em3 -ének intramuszkuláris injekciója legalább 24 óráig képes a penicllinnek gyógyászatilag hatásos vérszintjét fenntartani. E gyógyászati készítmény további példája 57 g, a 200-as szitán áteső finomságúvá őrölt benzinpenicillin 2-klórprokain sónak 127 cm3 szezámolajban való szuszpenziójából áll. Ez a gyógyászati készítmény pro cm3 kb. 300.000 Oxfordegység penicillint tartalmaz és a készítmény 1 cms -e, intra' muszkulárisan befecskendezve, legalább 24 óráig képes a vérben pro cm3 kb. 0.03 Oxfordegységet meghaladó hatásos penicillintöménységet fenntartani. A 0.03 Oxfordegységnyi töménységet a minimális, hatásos töménységnek tekintik. Magától értetődik, hogy fenti gyógyászati készítményeket csak példaként adtuk meg. A szakmában járatos személyek előtt nyilvánvaló, hogy az ismertetett gyógyászati készítményeknek számos válfaja és változata lehetséges. Alább a 2-klórprokain előállítását ismertetjük. 64 g 2-klór-4-nitrobenzoilsav és 40 cm3 tíonilklorid . keverékét visszafolyató hűtőben, gőzfürdőn, kb. 4 óráig hevítjük. A keveréket azután desztilláljuk és a 8 mm nyomásnál, kb. 150 C° forrpontú 2-nitro-4-klórbenzoil kloridot összegyűjtjük. 28.6 g /S-diotil-aminoetanomak 500 cm3 visszafolyó benzolos oldatához, lassan és kavarás közben, 53.5 g 2-klór-4-nitrobenzoilkloridot adunk. A viszszafolyatást a hozzáadás befejezését követő 1 óráig folytatjuk. A keveréket hűtjük' és a /?-dietil-aminoetil 2-klór-4-nitrobenzoátnak kicsapódó sósavas sóját leszűrjük és etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 55 g /S-dietil-aminoetil 2-klór-4-nitrobenzoáthidrokloridet 150 cm3 vízben feloldunk 0.5 g Adamsféle Pt02 katalizártort adunk hozzá, majd a keveréket kb. 3.51 kg/cm2 nyomású hidrogénnel hidrogénezzük. A keveréket, a katalizátor eltávolítása céljából, szűrjük és száradásig bepárologtatjuk. A 2-klórprokain hidrokloridból álló maradékot etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. A 2-klórprokain hidroklorid olvadáspontja kb. 170—171 C°. A 2-klórprokain bázist úgy kapjuk, hogy a ^2-klórprokain hidrokloridet vízben feloldjuk, az oldatot nátriumhidroxiddal lugosítjuk, az olaj alakjában kiváló 2-klórprokaint éterrel kivonatoljuk és az étert elpárologtatjuk. Szabadalmi igények: 1. Eljárás a penicillin 2-klórprokain sójának előállítására, melyre jellemző, hogy penicillint 2-klórprokainnal vagy ez utóbbinak savval addicionált sójával együtt a reakciós közeget alkotó oly oldószerbe visszük be, melyben a penicillinnek 2-klórprokain sója csak elenyésző mennyiségben oldódik és hogy a penicillint és a 2-klórprokaint vagy annak
