141739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pencillin oldhatatlan sóinak előállítására
Megjelent 1952. évi december hó 1-én. . __ , , . _ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.739. SZÁM. 30 h. 1-8 OSZTÁLY. - El-28. ALAPSZÁM. „Eljárás a penicillin oldhatatlan sóinak előállítására." Eli Lilly and Company cég Indianapolis (E. A. E. A.) A szabadalom bejelentésének napja: 1951. március 1. A találmány eljárásra vonatkozik a penicillin új és hasznos sóinak előállítására. A találmány szerint a penicillin 2-klórprokain sóját állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy penicillint 2-klórprokainnal vagy ez utóbbinak savval addicionált sójával együtt a reakciós közeget alkotó oly oldószerbe visszük be, melyben a penicillinnek 2-klórprokain sója csak elenyésző mennyiségben oldódik és hogy a penicillint és a 2-klórprokaint vagy ' annak savval addicionált sóját oly mennyiségekben visszük be az említett oldószerbe, hogy a penicillinnek több 2-klórprokain sója képződik, mint amennyit a reakciós közeget alkotó oldószer felold, miáltal csapadék képződik, melyet további feldolgozásnak vefejük alá. A találmány továbbá eljárásra vonatkozik tisz•' tított penicillin előállítására, melynek lényege az, • hogy a penicillint 2-klórprokain sója alakjában csapjuk ki az oldatból, a 2-klórprokain sót elkülönítjük és a penicillint az említett sóból kinyerjük. Találmányunk egyik célja a penicillin oldhatatlan sójának előállítása. További célja oly eljárás létesítése, melynek segélyével a gyakorlatilag tiszta penicillin' nyers penicillin-oldatból, gyorsan elkülöníthető. További célja a penicillin oly oldhatatlan sójának előállítása, amely a penicillin győgyhatását meghosszabbítani képes. A találmány további céljai az alábbi leírásból tűnnek ki. A fentemlített és egyéb célok elérésére oly új penicillin sét állítunk elő, amely vízben és a szokásos szerves oldószerekben csak kis mértékben oldható, ami lehetővé teszi a penicillinnek oldataiból való előállítását. Azonfelül az új penicillinsó, az alábbiakban ismertetendő készítmény alakjában használva, a gyógyászatilag hatásos penicillin-töménységét a vérben 24 óráig, sőt ennél hosszabb ideig is biztosítja. A találmány szerinti új termék a penicillinek 2-klórprokain sója, melynek képlete: ^ ^Cl H2 N— \___/_GOOCHa CH a N(C 2 H 6 ) s .Hp. ahol Hp a penicillin savanyú válfaját jelenti. Az új penicillinsó cserebomlás alakjában- végbemenő vegyi reakció útján állítható elő. így pl." a penicillin savanyú válfaját lúgos 2-klórprokainnal, vagy pedig a penicillinnek fémes vagy más; effajta > sóját a 2-klórprokainnek savval addicionált sójával hozzuk reakcióba, mimellett e reakciókat célszerűen oly oldószerben folyatjuk le, amelyben — a penicillin a 2-klórprokain sójának kivételével — valamenynyi alkotó oldható. E leírásban a „penicillin" kitételt a legáltalánosabb értelemben használjuk. E kitétel tehát felölel a penicillingyártás szokásos" tenyésztési eljárások útján termelt, mindenfajta penicillint. „Penicillin"-en tehát a különböző ismert penicillinfajtákat értjük, melyek a szokásos tenyésztési módszerek termékei. Ilyenek pl. a pericillin G (benzií-penicillin), a penicillin F, a dihidro-penicillin F, a penicillin K, a penicillin X. * A találmány szerinti eljárás különböző, kiviteli módjait ismertető, alábbi példák benzil-penicillinnel kapcsolatban ismertetik az eljárást. Magától értetődik azonban, hogy találmányunk nincs korlátozva erre a penicillin' fajtára, hanem lényegében azonos eredménnyel penészekből tenyésztett, más penicillinfajtákkal kapcsolatban is használható. 1. példa. 40 g tiszta nátrium benzil-penicillin 5 1. hideg (5 C° vízben) feloldunk és az oldat pH-ját kb. 2.2-re csökkentő mennyiségű kénsavat adunk hozzá. A vizes oldatot kb. 5 liter amilacetáttal kivonatoljuk. Az amilacetát-kivonathoz, amely a benzil-penicillint savanyú válfaját tartalmazza, erőteljes kavarás közben, apránként, hideg amilacetát oldatot adunk, amelyben 32 g 2-klórprokain van feloldva. A 2-klórprokain hozzáadása után a benzil penicillin 2-klórprokain sója fehér kristályok alakjában válik ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuum-kamarában megszárítjuk. 2. példa. Penicillinnek, lényegében csekély mennyiségű pe! nicillin F-et, dihidre-F-et és K-t is tartalmazó benzilpenicillinnek amilacetátos oldatát, ismert ipari módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy penicillin-termelő penészt tenyésztünk és a penész tenyészkultúrájának közegét amilacetáttal kivonatoljuk és a kivonatot derítjük. Az amilacetátoldat 10 literéhez, amely kb. 9 g savanyú penicillint tartalmaz, apránként és kavarás közben, 200 cms amilacetátot adunk, amelyben 7 g 2-klórprokain van felodva. A 2-klór%
