140310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok előállítására

Megjelenít 1951, július hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 140310 SZÁM 12p 1—5 OSZTÁLY 1-4999 ALAPSZÁM — (IV/l^) Eljárás kínolin-származékok előállítására Imperial Chemical Industries Limited cég, London, úgyis, mint Curd Francis Henry Swinden, Manchester-i lakos jogutóda A bejelentés napja: 1948. augusztus 25. Nagybritanniai elsőbbsége: 1947. augusztus 22. A találmány új kinolin-származékokra és különösen a pirimidil-amino-kinolmok új di-kvaterner sóinak az előállítására vonatkozik. E vegyületek kemoterapetitikus hatásúak és különösen tripanozomákkal szemben mutatnak értékes hatást. Az új vegyületeket a Pq-NH-Qq képlettel szemléltethetjük, amely képletben F 2-, 4- (vagy 6-) aminohelyettesített pirimidkiniagot jelent, amely az -NH- összekötőcsoporthoz a 2-, 4-(vagy 6-) helyzet valamelyikében van kapcsolva és amely a fennmaradó 2-, 4-(vagy 6-) helyzetben alacsonyabb alkilgyökkel ' vagy aminoesoporttal lehet helyettesítve, Q pedig olyan kinolinmagot jelent, amely a 2-, vagy 4-helyzetben aminocsoporttal van helyettesítve és amely ezenfelül alacsonyabb alkilcsoporttal vagy csoportokkal is lehet helyettesítve és amely az öszszekötő -NH- csoporthoz 6-helyzetbén van kapcsolva, míg végül q azt jelenti, hogy az előtte lévő P, illetve Q magok kvaterner sóik alakjában vannak jelen. Azt találtuk pl., hogy a 4-amino-6-(2'-amJno-6'-metilp:iirimidiil- 4 -amino) -1- metrlkinatdimiumjodid-metojodid v^agy más néven 4-amino-6-(2'amino-6'-metilpirimidil-4'-amino) - kinaldin-1,1'dimetojodid és a megfelelő metoklorid, valamiint a di(metomeíil-szulfást) értékes tripanozoma-ellenes tulajdonságokat mutatnak, amennyiben egerekbe 1,25 m-g/kg egérsúly dózisban* bőr alá 'bevezetve, a Trypanosoma congolense-vel fertőzött egerek 100%ban meggyógyultak és a vegyületnek nincs komoly, helyi vagy általános, közvetlen vagy elhúzódó, mérgező hatása. A 4-amino-6-(2'-amino-6'-rnetilpirimidil -4'- arrtino)kinaldin-l,l'-dimetoklorid hatásos, továbbá a Trypanosoma congolense-vel szemben macskákban, a T. evans-val szembian tevékben,, a, T. simiaevel szemben disznókban és T. equiperdum-mal, T. equinum-mal, valamint T. brucei-vel szemben egerekben. A T. congolense-vel kapcsolatban macskákban azt tapasztaltuk, hogy e vegyületek a fertőzött macskában kifejtett gyógyító hatás mellett az egészséges macskában megelőző hatást is mutatnak. így az állatsúly kg-ra számított 1 mg-os dózis, az állatot ,ía T. congolense fertőzéssel szemben a védőoltástól számított legalább háromhavi időtartamra védetté teszi. Jóllehet a szóbanforgó új vegyületeket mint a piTimid'il-amino-kinolinok új di-kvaiíenner sóit írjuk le, e vegyületeket a dihidropirimidil-aminokinolinok vagy pirimidilamino-dihidro-kinolinok moniO'-kvarerner sóinak, vagy ismét dihidropirimidilamiinodihi'drokinoliinok di-sóinak is tekinthetjük és nevezhetjük. Részletesebben, a fentiekben 4-amino-6-(2'-amino-6'-metilpirimidil -4'- amino)l-metilkinai'dinium-jódid-3'-m:etojodidn,aik vagy 4-amino-6-(2'-amino-6'-metilpirimidil -4'- amino)kinaldin-Ll'-dimetojoäidnak nevezett vegyületet 4-amilaio -6- (2'-knino -r,6^diimentil -',2'-dihidropirimidil-4'-amino(-kinaldin-l-metojodid - hidrojodidnak vagy 4-imino-l-metil-6-)2'arnino-6'-metilpirimidil-4'-amino)-1,4-dihidrokinaldin -1'- metojodid-hidrojodidnak vagy ismét 4-imino-l-metil-6-(2'-imino-l',6'-dimetil -l',2;- dihidropirimidil-6'amino)-l,4-dihidrokinaldin-dihidrojodidnak is nevezhetjük. A találmány értelmében a Pq-NH-Qq képletű új vegyületeket, mimellett P, Q és q jelentése a fentiekkel azonos, úgy állítjuk elő, hogy a PNH-Q, Pq-NH-Q és P-NH-Qq képletű vegyületek egyjét vagy többjét kvaterner sót képző hatóanyaggal hozzuk reakcióba. , Nyilvánvaló, hogy ha a P-NH-Q képletű vegyületet . kvaterner sót képző anyaggal hozzuk reakcióba, ez a reakció egy vagy két lépésben folyhat le. Ez annyit jelent, hogy a Pq-NH-Q és P-NH-Qq vegyületek egyikéből vagy mindkettőjéből közbülső anyagokat kaphatunk és szükségessé válhat a kívánt di-kvaterner sónak a reakciókeverékből való elválasztása. Alkalmas kvaterner sót képező hatóanyagnak pl. a metiljodid, dimetilszulfát és metil-p-toluolszulfonát bizonyultak.