140182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inzulinkészítmény előállítására

&• ar "^'-" Magjelent 1950,, augusztus hó lß-en. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 140182 SZÁM 12p 11—17 OSZTÁLY N-4096 ALAPSZÁM — (IV/h2

) Eljárás inzulin-készítmény előállítására. Novo Terapentisk Laboratorium A/S cég, Kopenhága A bejelentés napja: 1947 november 11. Dániai elsőbbsége: 1941 június 26. (A 41.700/1948. Ip. M. sz. rendelet 1. §-a alapján.) Ismert tény, hogy cukorbajosoknak a hasnyálmirigy vércukorcsökkentő. hormonjával történt kezelésénél, az elmúlt években, különböző módon igyekeztek a hormon hatását megnyújtani, hogy a szervezetben normálisabb feltételt létesítsünk, így pl. a hormont olajos szuszpenzió alakjában, vagy a véredényeket öss2ehűzó anyagokkal, pl. adrenalinnal kapcsolatban fecskendezték a bőr alá. Hormon helyett a hormonoknak protaminekkel, pl. klupeinnel, vagy protaminekkel és cinksókkal való összehozása útján kapott, ú. n. protaminlnzulin, illetve cinkprotamin-inzulin alkalmazását is javasolták. Ezek a készítmények lassabban oldódnak a vérben, valamint a 'szövetplazmában és általában lassabban szívódnak fel, mint maga a hojjnon. Végül a kinolin- vagy akridin-sorozat báTisainak bizonyos vízben oldható sóit is hozták már a hormonnal reakcióba, amikor is a verés szővetnedvekben lassabban oldódó és aránylag lassan felszívódó származékokat kaptak. A találmány ezzel szemben egészen más utat követ a hasnyálmirigy vércukorcsökkentő hormonja oly származékainak előállításánál, amelyeknek hatása a szervezetben hosszabb ideig tart a tiszta hormonénál. Ujabban megjelent, számos közlemény (cp. H. Jensen et E. A. Evans, Physiol, Review 14, p. 188. 1934, S. J. Hopkins et A. Wonnall, Nature 134, p. 290. 1934, the same, Biochem. Journal 28, p. 2125, H. Jensen, E. A. Evens, Jr., W. D. Pennington et E. D. Scock, J. Biol. Chem. 114, p. 199, 1936, Gaunt and Wormall, Biochem. Joum. 30, II. p. 1915, 1936) szerint inzulinnak izocianátokkal való reakcióba hozásával, a vércukorcsökkentő hatás szempontjából teljesen, vagy majdnem teljesen inaktív reakciótermékeket kaptak. A felsorolt közlemények szerzői az inzulin molekulában foglalt ama csoportok mibenlétét igyekeztek kideríteni; amelyek a fiziológiai hatás hordozói. Emellett feltételezték, hogy az izocianát az inzulin-molekulának csupán néhány csoportját támadja meg, de magában a molekuls szerkezetében nem okoz mélyreható változásokat. -Ezzel szemben a találmány a hasnyálmirigy vércukorcsökkentő hormonja értékes tulajdonságokkal rendelkező származékai előállítását célozza. A találmány azon a megismerésen alapszik, hogy ily termékek izocionátokkal úgy állíthatók elő, hogy ezeket az eddig alkalmazott módoktól eltérő módon hozzuk a hormonnal reakcióba. A találmány lényege az, hogy a hormonokat izocionátok hatásának tesszük ki, mimellett a reakciófeltételeket, azaz a hőmérsékletet, a reakciókomponensek töménységét és hatásidejét úgy választjuk meg, hogy a reakció csupán oly pontig halad előre, melynél a hormon megtartja ugyan vércukorcsökkentő teljes hatását vagy legalább annak lényeges részét, de é hatás jellege akként változik meg, hogy a cukorbajos szervezetre kifejtett hatása megnyúlik. Az új inzulinvegyület az eddigelé ismeretessé vált, protrahált hatású inzulinszármazékoktól, melyekaprotaminek vagy a kinolin-vagy akredilsorozat bázisaival foganatosított redukció utján keletkeztek, abban különbözik, hog> vér- és szövetnedvekbén, in vitro, könnyen oldható. Az inzulin és az aminohidrogént helyettesíteni képes reagens közötti reakció létesítésére, a hormont és a reagenst, éppen úgy, mint az inzulin inaktiválására irányuló kísérleteknél, oly hordozóban hozzuk egymással reakcióba, amelyben a reagens oldhatatlan, vagy csa.k gyengén oldható, — pl. vízben vagy vizes oldatban — sőt a reagensek oly töménységben is használhatók, me!y-Iyel lényeges inaktiválás elérhető. Azt találtuk azonban, hogy ámbár ily módon meglehetős jó' eredményeket kapunk, nem akadályozható meg, hogy a reakció, legalább részben, oly messze ne menjen, hogy az inzulin molekulák inaktiválódása be ne következzék, úgyhogy a végtermék tetemesen kevesebb vércukorhormon-egységet tartalmaz, mint a kiindulási anyag. Ez nem aka-